抑郁癥是如今最常見(jiàn)的一種心理疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球現(xiàn)有超過(guò)3.5億的抑郁癥患者，發(fā)病率在4.4％左右，并呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。近幾年受新冠疫情的影響，精神類(lèi)疾病的患病人數(shù)更是大幅增加[2]。

盡管多數(shù)患者經(jīng)過(guò)規(guī)范化的心理治療和藥物治療后癥狀得到改善，但仍然有大約30％被診斷為難治性抑郁癥，也就是經(jīng)兩種或兩種以上化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗抑郁藥、足量、足療程治療后，無(wú)效或收效甚微[3]。如何為這一類(lèi)患者提供有效的治療方案成為了該領(lǐng)域研究者們研究的重要課題。

近年來(lái)，從“迷幻蘑菇”中提取出的“新型毒品”裸蓋菇素在治療抑郁癥方面展現(xiàn)出了很大潛力，但它具有較強(qiáng)的致幻性，受到嚴(yán)格管控。因此，想要使用裸蓋菇素治療抑郁癥，對(duì)它的有效劑量和安全性，我們需要有足夠的了解。

近日，頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了迄今為止規(guī)模最大的一項(xiàng)使用裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的臨床試驗(yàn)（NCT03775200）結(jié)果[4]。

單次給予25mg的裸蓋菇素，第2天即可達(dá)到最大療效，并且在3周時(shí)間內(nèi)顯著降低難治性抑郁癥患者的蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（MADRS）評(píng)分，改善患者的抑郁癥狀，但存在一定的不良反應(yīng)。

該試驗(yàn)結(jié)果的揭示為裸蓋菇素在抑郁癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，有望為難治性抑郁癥患者帶來(lái)希望和曙光。

論文首頁(yè)截圖

下面就讓我們來(lái)看看這項(xiàng)研究是如何進(jìn)行的。

這是一項(xiàng)2期雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，從2019年3月1日至2021年9月27日，在美國(guó)、加拿大和歐洲共10個(gè)國(guó)家22個(gè)研究中心進(jìn)行，最終納入233名成年難治性抑郁癥患者參與研究，按照1∶1∶1的比例隨機(jī)分組，79名參與者被分配至25 mg組，75名被分配至10 mg組，79名被分配至1 mg組（對(duì)照組），三組參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和基線(xiàn)時(shí)的平均MADRS總分均具有可比性。

給藥當(dāng)天在非臨床環(huán)境的給藥室進(jìn)行，根據(jù)分組給予參與者不同劑量的裸蓋菇素，給藥環(huán)節(jié)持續(xù)6-8小時(shí)，過(guò)程中參與者戴上眼罩并收聽(tīng)經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的音樂(lè)，全程在治療師和精神科醫(yī)師的保障下進(jìn)行，待至少6小時(shí)，藥物的致幻作用完全消失后，參與者即可回家。隨后對(duì)所有參與者進(jìn)行為期12周的隨訪，并在前3周內(nèi)要求參與者停止抗抑郁藥物治療，但隨訪過(guò)程中如果經(jīng)臨床醫(yī)生評(píng)估需要恢復(fù)，則隨時(shí)可以用藥。

研究的主要終點(diǎn)是MADRS總分（范圍為0～60分，評(píng)分較高表示抑郁較嚴(yán)重）從基線(xiàn)至3周時(shí)的變化。三個(gè)關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)包括應(yīng)答（第3周時(shí)MADRS總分相對(duì)于基線(xiàn)降低≥50%）、緩解（第3周時(shí)MADRS總分≤10分）和持續(xù)應(yīng)答（第3周的應(yīng)答保持到第12周）。為了控制總體I型錯(cuò)誤率，在主要療效終點(diǎn)和三個(gè)關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)之間采用了分級(jí)檢驗(yàn)程序。在繼續(xù)下一終點(diǎn)之前，對(duì)于各終點(diǎn)，先對(duì)25 mg組，然后對(duì)10 mg組序貫進(jìn)行檢驗(yàn)。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在25 mg組、10 mg組和1 mg組中，參與者的MADRS評(píng)分均在第二天就顯著下降，達(dá)到最大治療效果，并呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。

從主要終點(diǎn)來(lái)看，參與者的MADRS評(píng)分從基線(xiàn)至第3周的最小二乘均值變化在三個(gè)組中分別為－12.0、－7.9和－5.4，25 mg組的效果顯著優(yōu)于1 mg組，差異為－6.6（P＜0.001），而10 mg組與1 mg組之間的差異僅為－2.5（P=0.18），且不顯著，因此根據(jù)預(yù)設(shè)分級(jí)檢驗(yàn)程序，后續(xù)顯著性檢驗(yàn)終止；25 mg組或10 mg組與1 mg組之間的所有后續(xù)關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)被認(rèn)為無(wú)顯著差異。

三個(gè)不同劑量組中MADRS評(píng)分相對(duì)于基線(xiàn)的變化，25 mg（藍(lán)）組下降最多

不過(guò)我們還是給大家介紹一下三個(gè)次要終點(diǎn)的結(jié)果，在25mg、10mg和1mg三個(gè)不同劑量組中，第3周的應(yīng)答率分別為37%、19％和18％，第3周的緩解率為29%、9%和8%，12周的持續(xù)應(yīng)答率為20%、5%和10%。由以上結(jié)果可以看出，25mg組不論是在第3周的應(yīng)答率、緩解率還是12周的持續(xù)應(yīng)答率方面，均在三個(gè)組中表現(xiàn)最好。除了第12周持續(xù)應(yīng)答這一終點(diǎn)外，其他兩個(gè)次要終點(diǎn)基本支持主要終點(diǎn)結(jié)果。

主要和次要療效終點(diǎn)

同時(shí)值得注意的是，在藥物的安全性方面，有179例（77％）患者發(fā)生了不良事件。在給藥當(dāng)日，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、惡心等癥狀，在25mg、10mg和1mg三組中的發(fā)生率分別為65%、55%和39%。在之后的隨訪中，三組中均有少部分患者出現(xiàn)了自殺意念和自傷行為。

從基線(xiàn)至第3周自殺狀態(tài)惡化的參與者數(shù)量分別為11例（14%）、13例（17%）和7例（9%）。在第3周之后，25 mg組有3例參與者報(bào)告了自殺行為。不過(guò)這3名參與者在本試驗(yàn)前均有自殺行為或自傷歷史，并且在第3周時(shí)無(wú)治療應(yīng)答。

總的來(lái)說(shuō)，單次給藥25mg劑量的裸蓋菇素可以顯著降低難治性抑郁癥患者的MADRS評(píng)分，改善患者抑郁癥狀，起效快并且作用持久，但不良事件發(fā)生率也更高。因此對(duì)于這類(lèi)藥物的療效和安全性，未來(lái)仍然需要進(jìn)行更加完善的基礎(chǔ)研究和更長(zhǎng)時(shí)間、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

雖然本研究已經(jīng)解決了既往研究的一些局限性，比如統(tǒng)計(jì)學(xué)功效有限、交叉設(shè)計(jì)持續(xù)時(shí)間短、依賴(lài)單中心招募參與者、療效可能會(huì)被同時(shí)的強(qiáng)化心理治療所混淆等。但是這項(xiàng)研究同樣存在一些有待解決的問(wèn)題，比如缺少對(duì)照藥物、缺乏種族人群多樣性，并排除了被判斷具有臨床顯著自殺風(fēng)險(xiǎn)的人群。

如何在保障療效的前提下，盡可能減少藥物的不良反應(yīng)會(huì)是以后研究的一個(gè)重要方向?！懊曰媚⒐健蹦芊裾嬲蔀椤吧衿婺⒐健?，還有很長(zhǎng)的一段路要走。

參考文獻(xiàn)

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2. Al-Aly Z. Mental health in people with covid-19. BMJ. 2022;376:o415. Published 2022 Feb 16. doi:10.1136/bmj.o415

3. Tundo A, de Filippis R, Proietti L. Pharmacologic approaches to treatment resistant depression: Evidences and personal experience. World J Psychiatry. 2015;5(3):330-341. doi:10.5498/wjp.v5.i3.330

4. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med. 2022;387(18):1637-1648. doi:10.1056/NEJMoa2206443