通常認(rèn)為，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑主要是通過阻止腸促胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的降解而起作用。

然而，2022年10月，丹麥學(xué)者發(fā)表在《Diabetes》的一項隨機臨床研究證明了，DPP-4抑制劑另有別的降糖機制，且是β細(xì)胞功能改善功臣之一。

DPP-4是一種廣泛表達(dá)的酶，可降解腸促胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。DPP-4抑制劑安全有效，經(jīng)常用作2型糖尿病管理二線降糖藥物。在2型糖尿病患者中，由于外源性GIP的促胰島素作用嚴(yán)重減弱甚至不存在，所以一般認(rèn)為DPP-4抑制劑主要是通過阻止GLP-1的降解而起作用。

然而，在2型糖尿病患者中，GIP誘導(dǎo)的胰島素分泌減少，可以在一定程度上通過優(yōu)化血糖控制來恢復(fù)。最近，研究者在健康個體中證明，使用高選擇性GIP受體（GIPR）拮抗劑GIP（3-30）NH2，與內(nèi)源性GLP-1相比，內(nèi)源性GIP一方面表現(xiàn)出更大的葡萄糖刺激下的胰島素分泌增強作用；另一方面對2型糖尿病患者餐后胰島素分泌有顯著的促進(jìn)作用。

此外，在臨床前研究中，通過拮抗或受體敲除抑制GLP-1受體（GLP-1R），并不能消除DPP-4抑制的降糖作用，而在雙腸促素受體敲除小鼠和用GIPR拮抗抗體治療的GLP-1陰性小鼠中，這種作用消失了。使用GLP-1R拮抗劑Exendin（9-39）NH2的臨床研究也表明，在2型糖尿病患者中，內(nèi)源性GLP-1僅占DPP-4抑制劑的降糖和促胰島素作用約一半。因此，推測DPP-4抑制剩余的效應(yīng)是由GIP介導(dǎo)。

發(fā)表在《Diabetes》的這項研究，在2型糖尿病患者使用DPP-4抑制劑西格列汀治療期間輸注GIPR拮抗劑GIP（3-30）NH2或生理鹽水，以驗證內(nèi)源性GIP是否有助于提高DPP-4抑制劑治療的促胰島素和降血糖作用的假設(shè)。

在這項雙盲、安慰劑對照、交叉研究中，研究者納入了12例2型糖尿病患者（BMI 27±2.6 kg/m2，HbA1c 7.1±1.4%[54±15 mmol/mol]），以研究內(nèi)源性GIP對DPP-4抑制劑西格列汀的影響。

參與者分別接受了兩次隨機、療程為13天的西格列?。?00 mg/天）和安慰劑。在每個治療期結(jié)束時，研究者進(jìn)行了兩次混合餐試驗，輸注GIP受體拮抗劑GIP（3-30）NH2（1200 pmol/kg/min）或生理鹽水安慰劑。

與安慰劑組相比，西格列汀使得空腹血糖平均降低了1.1 mmol/L。

在安慰劑治療期間，與生理鹽水相比，輸注GIP（3-30）NH2期間餐后血糖波動增加（曲線下面積±SEM差異7.3±2.8%），但西格列汀治療期間無變化。

在西格列汀抑制DPP-4時，內(nèi)源性GIP可使β細(xì)胞功能改善37±12%，這是由胰島素分泌率/血糖比決定的。

研究人員計算了西格列汀介導(dǎo)的GIP對β細(xì)胞功能絕對影響的估計值，即西格列汀治療+生理鹽水輸注期間的胰島素生成指數(shù)減去西格列汀+GIP（3-30）NH2期間的胰島素生成指數(shù)。這一估計值是GIP對西格列汀療效的最大潛在相對貢獻(xiàn)（100%），定義為西格列汀完全治療效果之間的差異，包括GIP介導(dǎo)的作用（西格列汀+生理鹽水），和生理反應(yīng)減去任何GIP的作用[安慰劑治療+GIP（3-30）NH2]。

結(jié)果證明，在2型糖尿病患者中，內(nèi)源性GIP有促胰島素和降糖作用，并且DPP-4抑制期間內(nèi)源性GIP有助于改善β細(xì)胞功能。

這項研究觀察到：（1）在安慰劑治療期間，內(nèi)源性GIP對2型糖尿病患者具有促胰島素和降血糖作用；（2）西格列汀誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能的改善，內(nèi)源性GIP有37%±12%的貢獻(xiàn)。

1. 2型糖尿病患者安慰劑治療期間，內(nèi)源性GIP具促胰島素性可降低血糖。

在這項對12例2型糖尿病患者的研究中，觀察到內(nèi)源性GIP具有顯著的降糖作用。在安慰劑治療期間，內(nèi)源性GIP具有促胰島素性作用，并顯著增加C肽和胰島素的分泌，從而降低2型糖尿病患者的血糖。這種影響與糖尿病持續(xù)時間（不到10年或10年多）或HbA1c水平（小于或大于7.5%[58 mmol/mol]）無關(guān)（數(shù)據(jù)未顯示）。此外，在這些患者中，通過血清C肽/血糖比評估，內(nèi)源性GIP有助于改善β細(xì)胞功能。在西格列汀治療期間，GIPR拮抗并沒有改變血糖，這可能是因GLP-1作用的增強削弱了GIP的作用，但需要進(jìn)一步的研究來闡明這一問題。

2.對內(nèi)源性GIP對西格列汀作用的貢獻(xiàn)進(jìn)行量化

在這項研究中，研究者使用GIPR拮抗劑GIP（3-30）NH2來考察GIP對2型糖尿病患者（平均HbA1c 7.1±1.4%）混合餐試驗中西格列汀治療13天后的降胰島素作用的貢獻(xiàn)。眾所周知，在西格列汀治療過程中，與GLP-1分泌相比，GIP分泌的反饋抑制作用不那么明顯；盡管如此，在本研究中，西格列汀增加了活性GIP水平，降低了總GIP，可能反映了對分泌GIP的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞的負(fù)反饋機制。當(dāng)西格列汀降低血糖時，β細(xì)胞分泌反應(yīng)需要根據(jù)當(dāng)時的血糖水平進(jìn)行解釋（即，通過胰島素原指數(shù)[血清C肽/血糖和ISR/血糖比]進(jìn)行評估）。

本研究證實了DPP-4抑制增加了2型糖尿病患者的胰島素原指數(shù)，并首次在人體內(nèi)證明內(nèi)源性GIP對西格列汀誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能改善貢獻(xiàn)了37±12%的作用。Auulinger等和Nauck等人都發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑介導(dǎo)的β細(xì)胞功能改善，約一半的可歸因于內(nèi)源性GLP-1。因此，研究者指出，不能排除其他介質(zhì)的存在對DPP-4抑制劑的作用有貢獻(xiàn)，未來開展一項在DPP-4抑制期間同時拮抗兩種腸促素受體的研究，可能有助于進(jìn)一步闡明這一問題。

3.西格列汀餐后血糖調(diào)節(jié)之外的作用

西格列汀的作用不僅僅是改善餐后胰島素分泌，可能是因為改善餐后和空腹?fàn)顟B(tài)下β細(xì)胞功能，以及增加胰島素刺激的外周葡萄糖的利用率。本研究中，西格列汀治療導(dǎo)致空腹血糖較低。由于DPP-4抑制劑增加了活性腸促素激素的循環(huán)水平，所以研究者預(yù)計，無論空腹血糖水平，由于餐后胰島素分泌增加，餐后血糖波動減少。令人困惑的是，與安慰劑治療相比，用bsAUC評估的餐后血糖波動沒有變化。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑治療不影響bsAUC測量的葡萄糖耐量，而另一些研究發(fā)現(xiàn)血漿葡萄糖的bsAUC略低。本研究無法直接評估西格列汀介導(dǎo)的GIP增加對空腹血糖和空腹胰島素水平的影響。

4.β細(xì)胞應(yīng)激

本研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀治療13天后胰島素分泌增加，證實了DPP-4抑制劑治療早期增加了胰島素分泌。慢性高血糖期間的糖毒性應(yīng)激，通過下調(diào)GIPR基因表達(dá)來損害β細(xì)胞對GIP的反應(yīng)性，延長西格列汀治療期并改善血糖控制以緩解β細(xì)胞應(yīng)激，可能進(jìn)一步提高GIP的促胰島素作用。胰島素原/胰島素比值是β細(xì)胞應(yīng)激一個高度敏感的標(biāo)記物，2型糖尿病患者循環(huán)胰島素原水平升高。雙GIPR/GLP-1R激動劑Tirzepatide治療26周后，使胰島素原/胰島素比值降低了26%～37%。本研究觀察到，西格列汀治療后胰島素原/胰島素比值下降20%，內(nèi)源性GIP和GLP-1（完整的活性形式）增加。

5.GIPR拮抗降低血漿胰高血糖素水平

GIPR拮抗抑制了2型糖尿病患者內(nèi)源性GIP的胰高血糖素作用。餐后胰高血糖素濃度降低，這在血糖下降時（餐后3～5小時）最為明顯，證實了在血糖水平正常至低期間GIP具有胰高血糖素作用。當(dāng)以胰高血糖素/葡萄糖比例來考慮當(dāng)時的血糖水平時，安慰劑治療期間效果最為明顯。相反，在西格列汀治療期間，這種作用減弱了，這可能是由于活性GLP-1水平增加抑制胰高血糖素分泌所造成。

6.胃排空

Nauck和Aulinger等人報道，Exendin（9-39）NH2不影響胃排空（口服葡萄糖耐量試驗）或輕微加速胃排空（混合餐試驗），但本研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀將達(dá)到峰值的時間縮短了20分鐘，但對GIPR的拮抗作用沒有影響。這可能反映了完整GLP-1循環(huán)水平的升高，減緩了胃排空，而GIP對胃排空沒有影響。

7.血流動力學(xué)效應(yīng)

據(jù)推測，餐后GIP水平升高會增加腸系膜血流量，以促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的消化和利用，從而導(dǎo)致血壓下降和心率加快。與這一假設(shè)一致，在本研究中，混合餐測試中，GIPR拮抗劑增加了血壓并減慢了心率。

總之，通過GIPR拮抗劑，研究者證明了內(nèi)源性GIP通過增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和胰高血糖素分泌，有助于2型糖尿病患者的餐后血糖穩(wěn)態(tài)，并對西格列汀抑制DPP-4期間觀察到的β細(xì)胞功能改善貢獻(xiàn)了一部分力量。

（選題審校：李欣亞 編輯：余霞霞）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Diabetes. 2022 Oct 1;71(10):2209-2221.

Endogenous Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Contributes to Sitagliptin-Mediated Improvement in β-Cell Function in Patients With Type 2 Diabetes

https://pubmed.ncbi.nlm./35796651/