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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病，全球數(shù)千萬(wàn)人深受認(rèn)知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀的困擾。對(duì)于這些患者，記憶力衰退常常是最早出現(xiàn)的癥狀，緊隨其后的是思維、思考能力的下降。這些癥狀反映出大腦組織損傷惡化的典型特征。毒性的蛋白質(zhì)簇首先聚集在大腦負(fù)責(zé)記憶的顳葉區(qū)域，隨后擴(kuò)散至負(fù)責(zé)思考、決策的關(guān)鍵腦區(qū)。 現(xiàn)在，一項(xiàng)由圣路易斯華盛頓大學(xué)Brian Gordon教授領(lǐng)導(dǎo)的研究揭示了，為什么特定的腦區(qū)在面臨阿爾茨海默病的破壞時(shí)尤其脆弱。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的首要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素——APOE基因最活躍的腦區(qū)，遭受的損傷最為嚴(yán)重。這項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究還解釋了阿爾茨海默病的癥狀為什么存在個(gè)體差異，并且某些未知的生物學(xué)機(jī)制可能在疾病中扮演了重要角色。  “一些阿爾茨海默病患者出現(xiàn)了非典型的癥狀，他們首先發(fā)展出語(yǔ)言或視覺障礙，而不是記憶問(wèn)題，” Gordon教授說(shuō)，“掃描這些患者的大腦，可以看見語(yǔ)言或視覺區(qū)域受損，而記憶區(qū)域的損傷則沒(méi)那么嚴(yán)重。這些非典型阿爾茨海默病的患者常常被研究忽略，因?yàn)檠芯磕切┌Y狀相同的患者要容易得多。但這種異質(zhì)性告訴我們，對(duì)于阿爾茨海默病的進(jìn)展方式、機(jī)制，還有我們?nèi)圆涣私獾牡胤健Ｎ覀兯议_的每一個(gè)謎團(tuán)，都讓我們距離破解這些問(wèn)題更近一步?！?/div> 阿爾茨海默病始于大腦中的β-淀粉樣蛋白。早在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前的20多年，這種蛋白就開始積累、形成斑塊。在這之后數(shù)年，另一種致病蛋白——tau蛋白的纏結(jié)開始形成。不久之后，受影響腦區(qū)的神經(jīng)元開始衰弱、死亡，認(rèn)知也開始下降。 在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)350名志愿者進(jìn)行了大腦成像分析，從而檢測(cè)他們的淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)的含量和位置，以及不同大腦區(qū)域的體積。 研究者比較了志愿者的蛋白質(zhì)簇、大腦組織損傷模式，與APOE基因和其他阿爾茨海默病相關(guān)基因的表達(dá)模式。這些基因數(shù)據(jù)來(lái)自艾倫腦科學(xué)研究所繪制的人腦基因表達(dá)圖譜。 “我們注意到APOE基因高表達(dá)的腦區(qū)，與tau蛋白纏結(jié)和組織受損的區(qū)域密切相關(guān)，” Gordon教授說(shuō)，“不僅是APOE基因，與阿爾茨海默病關(guān)系最密切的20個(gè)基因都在顳葉中以相似的模式表達(dá)。這些區(qū)域存在一些根本性的特征，使得它們?cè)诿鎸?duì)阿爾茨海默病時(shí)尤其脆弱。這種特征很可能在出生時(shí)就存在，并受到個(gè)體遺傳因素的影響?！?/div>  ▲紅色及橙色的區(qū)域表示：APOE基因活躍的腦區(qū)（上圖）；tau蛋白纏結(jié)集中的腦區(qū)（下圖）（圖片來(lái)源：Diana Hobbs/Washington University） 每個(gè)人都攜帶不同版本的APOE基因，但攜帶APOE4變體的群體患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)可能達(dá)到其他人群的12倍，并且患病年齡也更低。科學(xué)家已經(jīng)知道，APOE4基因會(huì)促進(jìn)β-淀粉樣蛋白在大腦中的積累。而另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，即使在沒(méi)有淀粉樣斑塊的情況下，APOE4也會(huì)加劇tau蛋白造成的損傷。 為了評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)的APOE變體對(duì)tau蛋白相關(guān)損傷的影響，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)志愿者是否含有高風(fēng)險(xiǎn)的突變將他們分為兩組，分析蛋白質(zhì)簇和大腦的萎縮情況。 “APOE4基因的攜帶者更可能積累β-淀粉樣蛋白，這使得他們面臨更高的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)，”Gordon教授說(shuō)，“此外，在淀粉樣蛋白含量相同的情況下，他們的tau蛋白纏結(jié)更多，由此導(dǎo)致更嚴(yán)重的大腦萎縮。就這樣，大腦受到了雙重打擊?！?/div> 研究團(tuán)隊(duì)表示，接下來(lái)他們將進(jìn)一步探索基因表達(dá)模式與非典型阿爾茨海默病患者的tau蛋白損傷之間的關(guān)系。這些突破將為理解阿爾茨海默病的機(jī)制、尋找治療方案提供新的線索。 參考資料： [1] Study yields clues to why Alzheimer’s disease damages certain parts of the brain. Retrieved November 16th, 2022 from https://www./news-releases/971618 [2] Aylin Dincer et al, APOE ε4 genotype, amyloid-β, and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abl7646 |
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