自一個(gè)多世紀(jì)以來發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏病以來，具有毀滅性疾病的兩個(gè)標(biāo)志已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

第一種稱為淀粉樣斑塊，是錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白的密集堆積，出現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞之間的空間中。阻止阿爾茨海默氏病進(jìn)展的大多數(shù)努力都針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊。迄今為止，所有人都經(jīng)歷了令人沮喪的失敗。

直到最近，第二個(gè)經(jīng)典特質(zhì)受到的審查較少。它由神經(jīng)元體內(nèi)的弦狀結(jié)構(gòu)組成，由另一種重要蛋白質(zhì)-tau產(chǎn)生。這些被稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

在一項(xiàng)新的研究中，生物設(shè)計(jì)研究所（Biodesign Institute）的ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病中心的研究人員及其同事研究了大腦中的這些纏結(jié)-不僅是阿爾茨海默氏病的特征，還包括其他神經(jīng)退行性疾病的病理。

該研究以一種稱為Rbbp7的特殊蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)，這種蛋白質(zhì)的失調(diào)似乎與tau蛋白質(zhì)纏結(jié)的最終形成以及與阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的猖cell的細(xì)胞死亡有關(guān)。

這項(xiàng)新研究的主要作者尼克希爾·戴夫說：“我們有一種預(yù)感，這種蛋白質(zhì)與阿爾茨海默氏病有關(guān)，尤其是因?yàn)槲覀冎溃c正常大腦相比，該蛋白在死后腦組織中的含量降低了。”

研究表明，在阿爾茨海默氏病患腦中，Rbbp7水平降低與纏結(jié)形成增加以及相關(guān)的神經(jīng)元丟失和腦重量減輕之間存在相關(guān)性。有趣的是，在Rbbp7水平恢復(fù)至基線水平的轉(zhuǎn)基因小鼠中，細(xì)胞丟失和纏結(jié)形成得以逆轉(zhuǎn)。

這些發(fā)現(xiàn)為研究阿爾茨海默氏病以及廣泛的tau相關(guān)性疾病（包括皮克氏病，額顳癡呆和顱腦外傷）帶來了廣泛的與tau相關(guān)的疾病，提供了一種新的研究途徑。

這項(xiàng)新研究發(fā)表在最新一期的《神經(jīng)病理學(xué)學(xué)報(bào)》上。

地獄突襲

阿爾茨海默氏病仍然是醫(yī)學(xué)界已知的最神秘的疾病之一。它的臨床癥狀會(huì)在幾年內(nèi)隱身出現(xiàn)，并且可以被正常的衰老過程所掩蓋。然而，一旦掌握了大腦，疾病的進(jìn)展往往是迅速而毫不留情的。

患者可能會(huì)出現(xiàn)令人困惑的癥狀，包括意識(shí)混亂，身體迷失方向，妄想，健忘，攻擊性，躁動(dòng)和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)控制喪失。

現(xiàn)在，研究人員知道，當(dāng)這種疾病的首次外表出現(xiàn)時(shí)，阿爾茨海默氏病已經(jīng)悄悄地破壞了大腦數(shù)十年，通常以斑塊和纏結(jié)的形式保留其名片。

阿爾茨海默氏病仍然是癡呆癥的主要原因，年齡增長(zhǎng)是主要的危險(xiǎn)因素。隨著預(yù)期壽命的增加，該疾病一直處于令人恐懼的上升軌道，而其他曾經(jīng)致命的疾病也可以治愈，甚至無法治愈。根據(jù)疾病研究中心的數(shù)據(jù)，僅在美國，目前就有580萬人患有阿爾茨海默氏病，到2060年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將激增至1400萬人。

除了年齡的增長(zhǎng)外，許多其他因素都在這種復(fù)雜的疾病中起作用，從遺傳易感性到血管疾病，例如糖尿病和肥胖。生活方式的選擇，包括飲食和運(yùn)動(dòng)，也會(huì)影響脆弱性。該疾病通常困擾65歲以上的人，盡管該疾病的早期發(fā)作版本可以更早發(fā)作。

基因組2.0

這項(xiàng)新研究檢查了神經(jīng)退行性疾病的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，一個(gè)與個(gè)人基因有關(guān)的基因及其表達(dá)方式。盡管構(gòu)成一個(gè)人的基因組的30億個(gè)字母的DNA代碼在整個(gè)生命中都保持固定，但是研究人員現(xiàn)在知道，種類繁多且復(fù)雜的化學(xué)信使可以作用于基因組，向DNA發(fā)出指令并指導(dǎo)其行為。

眾所周知，這些表觀遺傳變化可以打開或關(guān)閉基因或調(diào)節(jié)這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。生物學(xué)中強(qiáng)調(diào)基因組命運(yùn)的靜態(tài)觀點(diǎn)的早期觀點(diǎn)已經(jīng)被一種新的生命圖景所取代，其中環(huán)境變化可以深刻影響我們基因的行為方式。科學(xué)家才剛剛開始學(xué)習(xí)表觀基因組對(duì)人類健康和疾病的深遠(yuǎn)影響。

當(dāng)前的研究描述了當(dāng)Rbbp7蛋白水平降低時(shí)大腦中發(fā)生的表觀遺傳學(xué)變化，研究人員在阿爾茨海默氏病患者的驗(yàn)尸后腦組織中檢測(cè)到了這一現(xiàn)象。

Rbbp7的一項(xiàng)功能是調(diào)節(jié)基因表達(dá)。它通過改變DNA與稱為組蛋白的蛋白質(zhì)之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)此目的，DNA像線軸上的縫紉線一樣纏繞。當(dāng)DNA線松散地包裹在組蛋白線軸上時(shí)，細(xì)胞機(jī)器可以讀取暴露的DNA信息并將其轉(zhuǎn)錄為mRNA，然后將其翻譯為蛋白質(zhì)。但是，如果將DNA線緊緊地包裹在組蛋白上，則DNA基因就不會(huì)顯示出來，并且轉(zhuǎn)錄可能會(huì)部分或完全受阻，從而降低或禁用蛋白質(zhì)表達(dá)。

研究人員觀察到，當(dāng)Rbbp7水平降低時(shí)，另一種稱為p300的蛋白質(zhì)的水平就會(huì)增加，從而導(dǎo)致tau蛋白的翻譯后修飾（稱為乙酰化）。這樣的作用是導(dǎo)致tau蛋白從稱為微管的細(xì)胞結(jié)構(gòu)分離，tau通常與之結(jié)合。然后分離的tau可以自由地在神經(jīng)元內(nèi)積聚，最終形成與阿爾茨海默氏病有關(guān)的錯(cuò)綜復(fù)雜的故事。（請(qǐng)參閱隨附的圖形。）

低Rbbp7引起的tau的乙?；瘜?dǎo)致tau的磷酸化增加，從而進(jìn)一步促進(jìn)了纏結(jié)的形成和隨后的腦神經(jīng)元損失。

在這項(xiàng)新研究中，顯示出tau病理的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出Rbbp7水平降低和神經(jīng)元丟失增加。盡管仍然存在認(rèn)知缺陷，但在小鼠中將Rbbp7恢復(fù)至正常水平可以逆轉(zhuǎn)這些病理。

這項(xiàng)新研究的資深作者拉蒙·貝拉茲茲（Ramon Velazquez）推測(cè)，這樣做的原因是該研究?jī)H針對(duì)海馬的一個(gè)小區(qū)域，而其他與認(rèn)知有關(guān)的大腦區(qū)域仍然纏結(jié)在一起?！拔覀冇?jì)劃在未來的研究中研究過表達(dá)Rbbp7的全球影響，以了解我們是否可以挽救學(xué)習(xí)，記憶和認(rèn)知的其他方面?！?/p>

光在隧道的盡頭？

Rbbp7水平與tau纏結(jié)的形成，細(xì)胞死亡和腦部認(rèn)知功能喪失之間的關(guān)系概述了這項(xiàng)研究。結(jié)果表明，Rbbp7可能是藥物發(fā)現(xiàn)和阿爾茨海默氏病及其他tau相關(guān)性疾病的有效療法發(fā)展的有吸引力的靶標(biāo)?；诖祟愌芯康闹委煼椒赡軙?huì)在未來五年內(nèi)準(zhǔn)備用于臨床試驗(yàn)。

然而，作者強(qiáng)調(diào)，其他分子參與者可能也參與了這些復(fù)雜的過程。在未來的研究中，研究人員計(jì)劃對(duì)蛋白質(zhì)相互作用，從DNA到mRNA的轉(zhuǎn)錄途徑以及可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳修飾進(jìn)行廣泛，無偏的探測(cè)。

自一個(gè)多世紀(jì)以來發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏病以來，具有毀滅性疾病的兩個(gè)標(biāo)志已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

第一種稱為淀粉樣斑塊，是錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白的密集堆積，出現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞之間的空間中。阻止阿爾茨海默氏病進(jìn)展的大多數(shù)努力都針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊。迄今為止，所有人都經(jīng)歷了令人沮喪的失敗。

直到最近，第二個(gè)經(jīng)典特質(zhì)受到的審查較少。它由神經(jīng)元體內(nèi)的弦狀結(jié)構(gòu)組成，由另一種重要蛋白質(zhì)-tau產(chǎn)生。這些被稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

在一項(xiàng)新的研究中，生物設(shè)計(jì)研究所（Biodesign Institute）的ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病中心的研究人員及其同事研究了大腦中的這些纏結(jié)-不僅是阿爾茨海默氏病的特征，還包括其他神經(jīng)退行性疾病的病理。

該研究以一種稱為Rbbp7的特殊蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)，這種蛋白質(zhì)的失調(diào)似乎與tau蛋白質(zhì)纏結(jié)的最終形成以及與阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的猖cell的細(xì)胞死亡有關(guān)。

這項(xiàng)新研究的主要作者尼克希爾·戴夫說：“我們有一種預(yù)感，這種蛋白質(zhì)與阿爾茨海默氏病有關(guān)，尤其是因?yàn)槲覀冎溃c正常大腦相比，該蛋白在死后腦組織中的含量降低了?！?/p>

研究表明，在阿爾茨海默氏病患腦中，Rbbp7水平降低與纏結(jié)形成增加以及相關(guān)的神經(jīng)元丟失和腦重量減輕之間存在相關(guān)性。有趣的是，在Rbbp7水平恢復(fù)至基線水平的轉(zhuǎn)基因小鼠中，細(xì)胞丟失和纏結(jié)形成得以逆轉(zhuǎn)。

這些發(fā)現(xiàn)為研究阿爾茨海默氏病以及廣泛的tau相關(guān)性疾病（包括皮克氏病，額顳癡呆和顱腦外傷）帶來了廣泛的與tau相關(guān)的疾病，提供了一種新的研究途徑。

這項(xiàng)新研究發(fā)表在最新一期的《神經(jīng)病理學(xué)學(xué)報(bào)》上。

地獄突襲

阿爾茨海默氏病仍然是醫(yī)學(xué)界已知的最神秘的疾病之一。它的臨床癥狀會(huì)在幾年內(nèi)隱身出現(xiàn)，并且可以被正常的衰老過程所掩蓋。然而，一旦掌握了大腦，疾病的進(jìn)展往往是迅速而毫不留情的。

患者可能會(huì)出現(xiàn)令人困惑的癥狀，包括意識(shí)混亂，身體迷失方向，妄想，健忘，攻擊性，躁動(dòng)和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)控制喪失。

現(xiàn)在，研究人員知道，當(dāng)這種疾病的首次外表出現(xiàn)時(shí)，阿爾茨海默氏病已經(jīng)悄悄地破壞了大腦數(shù)十年，通常以斑塊和纏結(jié)的形式保留其名片。

阿爾茨海默氏病仍然是癡呆癥的主要原因，年齡增長(zhǎng)是主要的危險(xiǎn)因素。隨著預(yù)期壽命的增加，該疾病一直處于令人恐懼的上升軌道，而其他曾經(jīng)致命的疾病也可以治愈，甚至無法治愈。根據(jù)疾病研究中心的數(shù)據(jù)，僅在美國，目前就有580萬人患有阿爾茨海默氏病，到2060年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將激增至1400萬人。

除了年齡的增長(zhǎng)外，許多其他因素都在這種復(fù)雜的疾病中起作用，從遺傳易感性到血管疾病，例如糖尿病和肥胖。生活方式的選擇，包括飲食和運(yùn)動(dòng)，也會(huì)影響脆弱性。該疾病通常困擾65歲以上的人，盡管該疾病的早期發(fā)作版本可以更早發(fā)作。

基因組2.0

這項(xiàng)新研究檢查了神經(jīng)退行性疾病的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，一個(gè)與個(gè)人基因有關(guān)的基因及其表達(dá)方式。盡管構(gòu)成一個(gè)人的基因組的30億個(gè)字母的DNA代碼在整個(gè)生命中都保持固定，但是研究人員現(xiàn)在知道，種類繁多且復(fù)雜的化學(xué)信使可以作用于基因組，向DNA發(fā)出指令并指導(dǎo)其行為。

眾所周知，這些表觀遺傳變化可以打開或關(guān)閉基因或調(diào)節(jié)這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。生物學(xué)中強(qiáng)調(diào)基因組命運(yùn)的靜態(tài)觀點(diǎn)的早期觀點(diǎn)已經(jīng)被一種新的生命圖景所取代，其中環(huán)境變化可以深刻影響我們基因的行為方式。科學(xué)家才剛剛開始學(xué)習(xí)表觀基因組對(duì)人類健康和疾病的深遠(yuǎn)影響。

當(dāng)前的研究描述了當(dāng)Rbbp7蛋白水平降低時(shí)大腦中發(fā)生的表觀遺傳學(xué)變化，研究人員在阿爾茨海默氏病患者的驗(yàn)尸后腦組織中檢測(cè)到了這一現(xiàn)象。

Rbbp7的一項(xiàng)功能是調(diào)節(jié)基因表達(dá)。它通過改變DNA與稱為組蛋白的蛋白質(zhì)之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)此目的，DNA像線軸上的縫紉線一樣纏繞。當(dāng)DNA線松散地包裹在組蛋白線軸上時(shí)，細(xì)胞機(jī)器可以讀取暴露的DNA信息并將其轉(zhuǎn)錄為mRNA，然后將其翻譯為蛋白質(zhì)。但是，如果將DNA線緊緊地包裹在組蛋白上，則DNA基因就不會(huì)顯示出來，并且轉(zhuǎn)錄可能會(huì)部分或完全受阻，從而降低或禁用蛋白質(zhì)表達(dá)。

研究人員觀察到，當(dāng)Rbbp7水平降低時(shí)，另一種稱為p300的蛋白質(zhì)的水平就會(huì)增加，從而導(dǎo)致tau蛋白的翻譯后修飾（稱為乙?；＿@樣的作用是導(dǎo)致tau蛋白從稱為微管的細(xì)胞結(jié)構(gòu)分離，tau通常與之結(jié)合。然后分離的tau可以自由地在神經(jīng)元內(nèi)積聚，最終形成與阿爾茨海默氏病有關(guān)的錯(cuò)綜復(fù)雜的故事。（請(qǐng)參閱隨附的圖形。）

低Rbbp7引起的tau的乙?；瘜?dǎo)致tau的磷酸化增加，從而進(jìn)一步促進(jìn)了纏結(jié)的形成和隨后的腦神經(jīng)元損失。

在這項(xiàng)新研究中，顯示出tau病理的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出Rbbp7水平降低和神經(jīng)元丟失增加。盡管仍然存在認(rèn)知缺陷，但在小鼠中將Rbbp7恢復(fù)至正常水平可以逆轉(zhuǎn)這些病理。

這項(xiàng)新研究的資深作者拉蒙·貝拉茲茲（Ramon Velazquez）推測(cè)，這樣做的原因是該研究?jī)H針對(duì)海馬的一個(gè)小區(qū)域，而其他與認(rèn)知有關(guān)的大腦區(qū)域仍然纏結(jié)在一起?！拔覀冇?jì)劃在未來的研究中研究過表達(dá)Rbbp7的全球影響，以了解我們是否可以挽救學(xué)習(xí)，記憶和認(rèn)知的其他方面?！?/p>

光在隧道的盡頭？

Rbbp7水平與tau纏結(jié)的形成，細(xì)胞死亡和腦部認(rèn)知功能喪失之間的關(guān)系概述了這項(xiàng)研究。結(jié)果表明，Rbbp7可能是藥物發(fā)現(xiàn)和阿爾茨海默氏病及其他tau相關(guān)性疾病的有效療法發(fā)展的有吸引力的靶標(biāo)?；诖祟愌芯康闹委煼椒赡軙?huì)在未來五年內(nèi)準(zhǔn)備用于臨床試驗(yàn)。

然而，作者強(qiáng)調(diào)，其他分子參與者可能也參與了這些復(fù)雜的過程。在未來的研究中，研究人員計(jì)劃對(duì)蛋白質(zhì)相互作用，從DNA到mRNA的轉(zhuǎn)錄途徑以及可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳修飾進(jìn)行廣泛，無偏的探測(cè)。