2021年9月12日，是胰島素發(fā)現(xiàn)整整100周年。胰島素的發(fā)現(xiàn)不僅扭轉(zhuǎn)了諸多糖尿病患者“確診即死亡”的命運(yùn)，也加深了醫(yī)學(xué)對(duì)自身免疫性疾病以及精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域深刻的理解。對(duì)糖尿病的認(rèn)知起源于20世紀(jì)初，科學(xué)家從一只狗的試驗(yàn)“摘除了胰腺會(huì)導(dǎo)致高血糖”判斷：糖尿病病人的尿糖與血糖增高和胰腺密不可分,胰腺可通過(guò)胰島β細(xì)胞分泌一種內(nèi)源物質(zhì)調(diào)節(jié)血糖。這種物質(zhì)就是“胰島素”是當(dāng)時(shí)唯一被證實(shí)可在機(jī)體內(nèi)降低血糖的物質(zhì)。而且在發(fā)現(xiàn)初始，技術(shù)的不成熟使得胰島素在除去胰腺的狗的體內(nèi)并未達(dá)到所期望的降血糖效果。因而當(dāng)時(shí)，糖尿病被稱為“不治之癥”。

△ 1923年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者

直到1922年，加拿大外科醫(yī)生Banting在多倫多大學(xué)Macleod教授支持下，首次成功分離純化出有活性的胰島素提取物，并使一個(gè)14歲糖尿病患者成功活到26歲。胰島素發(fā)現(xiàn)兩年后，Banting和Macleod獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?？茖W(xué)認(rèn)識(shí)糖尿病的發(fā)病機(jī)制：分型的不同奠定治療的差異化

胰島素普及后，醫(yī)學(xué)綜合糖尿病病人的胰島素水平和自身免疫的研究，將糖尿病劃分為I型糖尿病（“T1DM”，胰島素依賴型）和II型糖尿病（“T2DM”，胰島素抵抗型）。普遍研究認(rèn)為，T1DM是慢性自身免疫性疾病，具有遺傳傾向，由于個(gè)體遇到刺激因素激活針對(duì)胰島的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷和胰島素缺失而出現(xiàn)高血糖。因此對(duì)T1DM，產(chǎn)生可分泌胰島素的胰島β細(xì)胞為治療的主要導(dǎo)向。

△ T1DM發(fā)病機(jī)制：胰島β細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足造成

通過(guò)人群遺傳分析，在全球4.6億糖尿病患者中，中國(guó)約占1.3億人，其中約5%-10%是T1DM。目前由于缺乏能穩(wěn)定預(yù)測(cè)T1DM發(fā)病的生物標(biāo)記物，外加復(fù)雜的遺傳形式、疾病表型和環(huán)境因素，為T1DM遺傳基因鑒定以及早期預(yù)防和干預(yù)帶來(lái)了重大的挑戰(zhàn)。而對(duì)于T2DM而言，胰島素敏感程度和β細(xì)胞的胰島素分泌能力對(duì)疾病的發(fā)生起到至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM確診十年前病人就可能出現(xiàn)胰島素敏感度降低，但胰島β細(xì)胞會(huì)提高胰島素表達(dá)以控制血糖。但長(zhǎng)期的胰島素過(guò)量表達(dá)會(huì)加重胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，包括氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力在內(nèi)多種機(jī)制會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，胰島素分泌量會(huì)逐漸減少，最終導(dǎo)致血糖失控。

△ T2DM的病理生理主要的缺陷

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，相較于T1DM發(fā)病常見(jiàn)于年輕人，T2DM多為40歲后發(fā)病，且發(fā)病特征更為復(fù)雜?；颊叱０橛懈哐獕骸⒀惓?、肥胖等代謝疾病，控制好飲食后生存率顯著提高。因此，T2DM的治療思路在于減輕胰島素抵抗，保護(hù)胰島功能，使自身調(diào)節(jié)血糖能力得以恢復(fù)。由此看來(lái)，胰島素的發(fā)現(xiàn)與推廣，為人類從機(jī)體免疫、代謝和基因表型等方面探索糖尿病的發(fā)病機(jī)制和治療提供了多維度的方向。無(wú)論T1DM還是T2DM，采取“胰島素藥物”治療一直以來(lái)是糖尿病患者的殊途同歸之路。從簡(jiǎn)便到獲益：基因和蛋白工程開(kāi)啟胰島素商業(yè)化旅程

1922年，為滿足大量糖尿病患者的臨床需求，胰島素之父Banting將胰島素專利以1億美金出售給了禮來(lái)公司(LLY)，開(kāi)啟胰島素藥物的商業(yè)化。此后50年間，胰島素藥物一直源于動(dòng)物胰臟提取，盡管能夠挽救生命，純化效率的低下（23,500多個(gè)胰腺僅能純化出1磅胰島素）難以滿足增長(zhǎng)的患者需要，同時(shí)也在胰島素純度不足會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)的問(wèn)題。直到1978年，成立僅兩年的基因泰克公司用細(xì)菌結(jié)合“重組DNA技術(shù)”生產(chǎn)出世界首個(gè)重組人源胰島素，其氨基酸序列和生物功能與人體自身合成的胰島素別無(wú)二致。至此，全球超過(guò)2/3胰島素產(chǎn)品均為人源胰島素。

△ 第一種基因工程生產(chǎn)的人源胰島素、胰島素市場(chǎng)的常青樹(shù)“優(yōu)必林”；1982年由禮來(lái)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化銷售，至今每年仍能實(shí)現(xiàn)超過(guò)10億美金的銷售額

此后，通過(guò)蛋白質(zhì)工程和制劑的輔料研究方法，開(kāi)發(fā)出多種不同特點(diǎn)的胰島素產(chǎn)品。例如，為實(shí)現(xiàn)胰島素快速吸收，通過(guò)顛倒B鏈兩個(gè)位點(diǎn)賴氨酸和脯氨酸，1996年上市首支速效胰島素Lispro；2000年上市了首支僅需每天注射一次的長(zhǎng)效胰島素Glargine，改變天然胰島素的半衰期短、給藥頻繁的局面。

同時(shí)，新型藥物遞送設(shè)備（如胰島素泵）也獲得長(zhǎng)足發(fā)展。1985年諾和諾德公司（NVO）上市了世界首支胰島素注射筆，減少了普通注射器帶來(lái)的不便；胰島素泵可移植到人體，可根據(jù)血糖水平自動(dòng)調(diào)節(jié)胰島素的給藥量，某種意義上部分模擬了胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用，臨床應(yīng)用前景十分廣闊。

△ 胰島素泵（insulin pump）需兩個(gè)單元，一個(gè)血糖連續(xù)監(jiān)測(cè)器負(fù)責(zé)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平變化；一個(gè)胰島素泵根據(jù)血糖水平的變化，適時(shí)調(diào)整胰島素的給藥量

由此可見(jiàn)，胰島素誕生近100年以來(lái)，重組胰島素合成和給藥方式的進(jìn)步從根本上大幅度降低了糖尿病的發(fā)病率和死亡率。降糖之難：個(gè)性化治療下，破局“療效與安全”困境

胰島素雖然能夠有效降低血糖，尤其對(duì)于T1DM，“胰島素藥物注射”已成為維持生命的主要手段，全球每年市場(chǎng)規(guī)?？沙^(guò)300億美金。然而，血糖感知和胰島素吸收帶來(lái)“延遲效應(yīng)”使血糖依舊不能被穩(wěn)定控制，同時(shí)，價(jià)格高昂的電子設(shè)備（如胰島素泵，國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口平均3-5個(gè)月價(jià)格3-5萬(wàn)元，另還有胰島素儲(chǔ)藥器在內(nèi)的固定更換費(fèi)用）也加劇了患者精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，2015年全球糖尿病成本約為1.31萬(wàn)億美金。

△ 全球各地區(qū)糖尿病負(fù)擔(dān)成本統(tǒng)計(jì)；單位：十億美金

對(duì)于占糖尿病總數(shù)90%左右的T2DM，除胰島素藥物之外，服用包括胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）在內(nèi)的降糖藥逐步成為治療的主要方式。由于T2DM患者通常發(fā)病年齡較大且病程較長(zhǎng)，意味著患者容易由于體重和機(jī)體代謝失調(diào)合并糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病腎病、眼病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等）。因此，如何平衡降糖療效性與安全性（包括低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重變化及心血管安全性）已然成為需要關(guān)注的重要問(wèn)題。

△ T2DM合并ASCVD、心力衰竭或慢性腎臟病降糖藥治療路徑

從降糖藥領(lǐng)域的奠基人和創(chuàng)新者禮來(lái)公司（LLY）的銷售情況來(lái)看，2010-2020年禮來(lái)公司降糖藥的總銷售額從40億美金激增至120億美金，其中GLP-1度拉糖肽為目前最暢銷降糖藥，2020年銷售額超過(guò)50億美金。后續(xù)禮來(lái)公司也在GLP-1領(lǐng)域開(kāi)發(fā)有望成為下一個(gè)“降糖藥王者” 的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide，其關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)也在心血管安全、降糖和減重方面下足了功夫。

△ 禮來(lái)介紹公司將降糖藥領(lǐng)域現(xiàn)狀和進(jìn)展

但目前無(wú)論何種降糖治療方式，只能暫緩患者疾病發(fā)展和改善生活狀態(tài)，未能真正實(shí)現(xiàn)“胰島β細(xì)胞”功能性恢復(fù)，在機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖。

近年研究發(fā)現(xiàn)，相較于使用各類胰島素和血糖響應(yīng)類的降糖藥達(dá)到調(diào)控胰島β細(xì)胞的功能，通過(guò)實(shí)體胰腺器官移植或臨床胰島移植（CIT）能實(shí)現(xiàn)替代β細(xì)胞功能，達(dá)到不使用外源胰島素而控制血糖的目的。

△ 胰島細(xì)胞移植的七個(gè)步驟：胰腺消化酶灌注；2，放入“胰腺消化罐”；3，胰腺消化；4，胰島細(xì)胞提取及純化；5，胰島細(xì)胞培養(yǎng)；6，胰島細(xì)胞質(zhì)量鑒定；7，胰島細(xì)胞門靜脈注射

該移植治療雖存在成功之處，但也面臨棘手的問(wèn)題：第一，由于胰島細(xì)胞供體往往來(lái)自遺體捐獻(xiàn)，所以面臨著可用供體器官嚴(yán)重短缺的問(wèn)題；第二，接受移植的患者需在術(shù)后終身服用抗免疫排斥藥物；第三，過(guò)去由于植入位點(diǎn)的非適應(yīng)性，即使移植成功的胰島細(xì)胞功能也會(huì)不斷下降。因此，過(guò)去的數(shù)十年間，科研界一直在努力解決胰島β細(xì)胞移植難題，為獲得持久性、可再生的胰島β細(xì)胞治療效果不斷努力。細(xì)胞療法成為潛力股：間充質(zhì)干細(xì)胞有望改善T2DM及并發(fā)癥

在胰島β細(xì)胞移植技術(shù)成熟之前，基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有消炎和促內(nèi)源性組織細(xì)胞再生功能，常被研究應(yīng)用于糖尿病的治療。2012年，研究團(tuán)隊(duì)在Diabetes的文章首次提出：MSCs通過(guò)強(qiáng)大的旁分泌效應(yīng)，可顯著改善T2DM動(dòng)物模型胰島β細(xì)胞自噬水平，進(jìn)而增強(qiáng)長(zhǎng)期搞糖環(huán)境下的胰島細(xì)胞活性。肝臟細(xì)胞的自噬也得到顯著改善，攝糖能力明顯提高，合成糖原能力增強(qiáng)。

△ 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文章

2016年，一篇Meta評(píng)估分析發(fā)現(xiàn)，臍帶血干細(xì)胞對(duì)于T1DM和T2DM治療均無(wú)效，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）雖對(duì)于T1DM治療效果個(gè)體表現(xiàn)不一致，但對(duì)于T2DM部分有效。該試驗(yàn)首次說(shuō)明干細(xì)胞治療效果與其來(lái)源有一定關(guān)系。

△ 相關(guān)研究發(fā)表的文章

此后，就國(guó)內(nèi)相繼發(fā)表的一部分臨床研究來(lái)看，在移植細(xì)胞類型、入選標(biāo)準(zhǔn)等方面差異很大。包括但不限于：自體造血干細(xì)胞（HSC）移植治療T1DM，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療T1DM和T2DM。但從大部分臨床研究匯總情況來(lái)看，以UC-MSCs輸注治療T2DM試驗(yàn)占多數(shù)，并顯示在UC-MSCS治療后患者胰島素使用量下降比較明顯，效果能維持?jǐn)?shù)月甚至一年半。

△ MSCs治療T2DM的臨床文獻(xiàn)匯總概覽表

同時(shí)，研究還證實(shí)MSCs在糖尿病腎病和糖尿病心肌病等T2DM最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥中也表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。目前在靜脈輸注BMSCs（骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞）治療糖尿病心肌病動(dòng)物模型中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟功能得到改善。

研究還發(fā)現(xiàn)，MSCs輸注后糖尿病動(dòng)物可出現(xiàn)伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白減少，肌酐清除率升高，腎小球形態(tài)改善，系膜增厚減輕，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MSCs在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、多發(fā)神經(jīng)病變、糖尿病足等方面均有顯著療效。從多數(shù)臨床試驗(yàn)看來(lái)，MSCs可改善T2DM及其并發(fā)癥的癥狀，一定程度上能保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。和MSCs治療其他適應(yīng)癥一樣，多次注射MSCs能維持較長(zhǎng)的療效時(shí)間，療效優(yōu)于單次注射。

△ MSCs介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，給T2DM患者的治療帶來(lái)希望

如以“讓患者徹底擺脫降糖藥”為治療導(dǎo)向的結(jié)果分析，暫時(shí)沒(méi)有嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證明MSCs可代替常規(guī)降糖藥和胰島素，但這些研究也在一定程度上證實(shí)了MSCs能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。因此，目前針對(duì)“MSCs是否真能維持血糖穩(wěn)定”以及“MSCs治療或預(yù)防并發(fā)癥”等作用的探討還處于前期探索性臨床研究，需要未來(lái)進(jìn)一步在臨床研究解決。

蓬勃發(fā)展的“萬(wàn)能干細(xì)胞”MSCs雖然解決了部分細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題，但存在治療的局限性：胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)化率低、穩(wěn)定性差。特別是，針對(duì)由于胰島β細(xì)胞受損導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足造成的T1DM治療微乎其微。因此對(duì)于T1DM的治愈方案，建立一個(gè)穩(wěn)定高效的胰島β細(xì)胞生成方案十分重要。目前主要有胚胎干細(xì)胞 (ESCs) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPCSs)兩種干細(xì)胞制備足量的胰島β細(xì)胞。由于ESCs距離臨床應(yīng)用仍存在多種技術(shù)障礙和倫理障礙需克服，相比而言，iPSCs則不存在這些問(wèn)題，同時(shí)具備ESCs強(qiáng)大自我更新和多向分化能力，臨床應(yīng)用程度更廣。

△ 治愈T1DM新希望：用iPSCs誘導(dǎo)分化胰島細(xì)胞技術(shù)

目前，用iPSCs制備胰島β細(xì)胞已成為移植的主流方向，并已在臨床上取得相應(yīng)的進(jìn)展。胰島β細(xì)胞的生成：培養(yǎng)功能完整的胰島結(jié)構(gòu)最為關(guān)鍵

隨著細(xì)胞工程技術(shù)的發(fā)展，目前主要有兩種制備途徑通過(guò)iPSCs獲取胰島β細(xì)胞，其中發(fā)展較為成熟的是胰腺祖細(xì)胞（PP細(xì)胞）移植，但PP細(xì)胞往往需要數(shù)月時(shí)間才能在體內(nèi)分化出足量的胰島β細(xì)胞發(fā)揮功能，臨床擴(kuò)展較為有限。另一種方法是在體外分化產(chǎn)生胰島β細(xì)胞，其優(yōu)勢(shì)是可以迅速獲取大量可用的胰島β細(xì)胞，臨床轉(zhuǎn)化更有優(yōu)勢(shì)，目前臨床批準(zhǔn)進(jìn)度也走在較為前。盡管成績(jī)喜人，但需要更多努力去解決胰島β細(xì)胞的局限性，包括：β細(xì)胞功能不成熟、免疫原性以及體內(nèi)存活率低等問(wèn)題。

△ 可用的β細(xì)胞來(lái)源及臨床研究進(jìn)展

近十余年，用iPSCs衍生的功能性β細(xì)胞基本策略是重演胚胎時(shí)期多能干細(xì)胞分化的主要路徑：形成明確的內(nèi)胚層，然后胰腺內(nèi)胚層，再到內(nèi)分泌前體細(xì)胞（祖細(xì)胞）并最終形成胰島細(xì)胞。

△ 胰腺由外分泌和內(nèi)分泌區(qū)域組成。每個(gè)胰島都含有分泌胰島素的β細(xì)胞，以及其他分泌激素的內(nèi)分泌細(xì)胞(α、δ、epsilon和PP細(xì)胞)?！爸行摹奔?xì)胞是β細(xì)胞的一個(gè)亞群，協(xié)調(diào)胰島細(xì)胞在葡萄糖刺激后協(xié)同釋放胰島素。內(nèi)分泌細(xì)胞不是孤立存在的，而是存在于各種細(xì)胞組成的小生境中：包括基質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞

事實(shí)上，機(jī)體內(nèi)胰島β細(xì)胞不是獨(dú)立存在的，其功能的維持高度依賴于胰島復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。比如，由于基礎(chǔ)胰島素分泌量和葡萄糖刺激下最大胰島素分泌量下降，分離態(tài)的β細(xì)胞跟完整結(jié)構(gòu)中的細(xì)胞相比，其葡萄糖刺激下的胰島素分泌功能較為低下。

△ 胰島中的細(xì)胞主要由α細(xì)胞，β細(xì)胞，δ細(xì)胞和pp細(xì)胞組成。其中 α細(xì)胞占20％，分泌胰高血糖素；β細(xì)胞占高達(dá)70％，分泌胰島素；δ細(xì)胞占10％，分泌“生長(zhǎng)抑素”；pp細(xì)胞數(shù)量很少，分泌胰多肽

因此體外制備胰島β細(xì)胞時(shí)，必須考慮如何重建“胰島細(xì)胞與細(xì)胞的接觸”和“胰島與微環(huán)境交流”的結(jié)構(gòu)，使之更緊密地再現(xiàn)對(duì)β細(xì)胞功能至關(guān)重要的局部微環(huán)境的相互作用，完善胰島β細(xì)胞功能的成熟。創(chuàng)建適合的細(xì)胞移植環(huán)境：胰島β細(xì)胞“封裝技術(shù)”最具潛力

除去構(gòu)建胰島細(xì)胞的“微環(huán)境”，還有技術(shù)障礙是由于人體免疫系統(tǒng)攻擊，使得胰島β細(xì)胞移植后在患者體內(nèi)很難存活。比如，臨床胰島移植（CIT）試驗(yàn)觀察到移植后超過(guò)一半的注入類胰島受到急性損傷；肝臟胰島注射由于嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和的胰島血運(yùn)重建不足也會(huì)導(dǎo)致胰島細(xì)胞死亡和大量損失。但與全組織移植不同，胰島β細(xì)胞移植的位置選擇和植入?yún)?shù)具有較大的靈活性?？蓮膬蓚€(gè)方向來(lái)提高胰島β細(xì)胞存活率，包括尋找更合適的移植位點(diǎn)及基于生物材料的輔助手段。目前，相較于肝門靜脈，臨床前和臨床研究已經(jīng)采用大量試驗(yàn)基于肝外部位植入，例如皮下和網(wǎng)膜等。盡管這些移植位點(diǎn)具有特殊優(yōu)勢(shì)，但絕大部分都未能達(dá)到理想的移植條件。比如皮下部位雖然易于植入、監(jiān)測(cè)和取回，但血管通達(dá)性差，且依然具有免疫原性反應(yīng)。

△ 胰島皮下移植的工作機(jī)制及后續(xù)發(fā)展

因此，科研界提出一種新的設(shè)想：既能發(fā)揮胰島細(xì)胞分泌作用，又能避開(kāi)免疫系統(tǒng)攻擊，無(wú)疑大大提高治愈 T1DM的可能性。基于該設(shè)想，基于生物材料構(gòu)造“胰島細(xì)胞微囊”技術(shù)由此誕生。思路大同小異，即采用組織工程的方法把iPSCs衍生的胰島β細(xì)胞包裹到特殊生物材料（如水凝膠）制備的“微型膠囊”裝置內(nèi)，既隔絕自身免疫系統(tǒng)對(duì)植入β細(xì)胞的排異反應(yīng)，也允許葡萄糖、胰島素和氧氣等物質(zhì)在細(xì)胞里自由進(jìn)出。同時(shí)，可避免iPSCs臨床前試驗(yàn)研究中最嚴(yán)重的問(wèn)題：畸胎瘤的形成。隨著分化方案的完善和耐用封裝設(shè)備的使用，該問(wèn)題一定程度上可得到解決。

△ 移植位點(diǎn)的選擇及生物材料的使用

雖然實(shí)際操作過(guò)程面臨技術(shù)實(shí)現(xiàn)手段問(wèn)題，但仍有臨床實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品推出。全球干細(xì)胞衍生胰島β細(xì)胞“封裝產(chǎn)品”開(kāi)發(fā)典范屬ViaCyte公司，已開(kāi)發(fā)出ESCs定向分化的胰腺內(nèi)胚層祖細(xì)胞植入體內(nèi)后慢慢分化成胰島素β細(xì)胞，從而分泌胰島素調(diào)節(jié)血糖。該公司今年6月獲得4,500萬(wàn)美金融資，目前D輪融資總額超過(guò)1.15億美金。

△ 測(cè)試的產(chǎn)品是封裝設(shè)備（Encaptra）和胰腺內(nèi)胚層祖細(xì)胞產(chǎn)品（PEC-01）的組合。兩種尺寸的封裝設(shè)備（En-250、En-20）已經(jīng)被評(píng)估，2019年10月ViaCyte發(fā)布PEC-Direct針對(duì) T1DM初步I/II期臨床療效數(shù)據(jù)，細(xì)胞有效植入 T1DM患者體內(nèi)后，可分泌出胰島素

β細(xì)胞封裝產(chǎn)品“后起之秀”：Vertex/Semma TherapeuticsSemma Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱“Semma公司”）是美國(guó)一家于2015年成立的再生醫(yī)學(xué)生物科技公司，致力于為目前依賴胰島素注射的T1DM患者開(kāi)發(fā)“基于iPSCs制備大量胰島β細(xì)胞的移植技術(shù)”。創(chuàng)始人是哈佛干細(xì)胞研究所（HSCI）研究員、胰腺干細(xì)胞科學(xué)泰斗Douglas Melton教授，他的團(tuán)隊(duì)成功地在實(shí)驗(yàn)室里將胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成胰島中專有的能感受葡萄糖和分泌胰島素并以此控制血糖的干細(xì)胞衍生胰島(SC-islets)，解決胰島移植供體不足的問(wèn)題。

△ 從左至右：創(chuàng)始人Douglas Melton；CEO&聯(lián)合創(chuàng)始人Robert Millman

值得一提是，Melton教授在得知自己兒子和女兒確診為T1DM后，潛心研究糖尿病15年之久，創(chuàng)立了以兒女（Sam和Emma）名字命名的干細(xì)胞公司Semma Therapeutics，旨在希望有一天，他的兒女能夠擺脫糖尿病困擾。Semma公司技術(shù)背景起源2014年，Melton教授的想法是采取未分化的多能干細(xì)胞（ESCs或iPSCs）轉(zhuǎn)化為胰島β細(xì)胞。該想法首次在實(shí)驗(yàn)室通過(guò)植入糖尿病的老鼠體內(nèi)，成功控制血糖含量長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月。

△ 利用iPSCs衍生胰島（SC-islets）的制備過(guò)程

研究初期，其實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的轉(zhuǎn)化過(guò)程中出現(xiàn)的細(xì)胞只有30％證明是β細(xì)胞功能正常。為改進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)，2019年5月，他的研究團(tuán)隊(duì)采用了單細(xì)胞RNA測(cè)序等新技術(shù)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)可以將β細(xì)胞的比例提高到80％的解決方案，讓胰島β細(xì)胞替代療法在臨床上應(yīng)用更近一步。

△ 試驗(yàn)思路:從ESCs或 iPSCs著手分六個(gè)階段，先誘導(dǎo)分化成胰腺祖細(xì)胞（階段三），繼續(xù)誘導(dǎo)產(chǎn)生三種內(nèi)分泌型細(xì)胞和一種外分泌型細(xì)胞，使用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)可以檢測(cè)每個(gè)階段的細(xì)胞分化情況，并且使用單細(xì)胞分離和重聚團(tuán)培養(yǎng)技術(shù)把需要的細(xì)胞類型分離出來(lái)。三種內(nèi)分泌型細(xì)胞中，有一種叫SC-β細(xì)胞具有β細(xì)胞的特性，而且可以聚團(tuán)成干細(xì)胞誘導(dǎo)的胰島。這種方法將轉(zhuǎn)化干細(xì)胞樣本中的β細(xì)胞純度從30%提高到80%

至此，Semma公司已經(jīng)證明了基于iPSCs治療T1DM的差異化方法，取得的兩項(xiàng)重大科學(xué)進(jìn)展：其一，具有利用iPSCs快速（約30天）產(chǎn)生幾乎無(wú)限數(shù)量的高質(zhì)量、功能性、干細(xì)胞衍生胰島（SC-islet）β細(xì)胞的能力，在動(dòng)物模型中已被證實(shí)能夠恢復(fù)胰島素分泌和改善低血糖；其二，開(kāi)發(fā)出了一種新型裝置，封裝并保護(hù)胰島β細(xì)胞，使其免受機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響，實(shí)現(xiàn)持久植入，無(wú)需持續(xù)的免疫抑制治療。

△ 利用iPSCs衍生胰島（SC-islets）差異化治療T1DM方法步驟

在2019年6月國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）會(huì)議上，Semma公司宣布了iPSCs衍生胰島（SC-islets）在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和豬身上測(cè)試數(shù)據(jù)，成功實(shí)現(xiàn)了臨床前概念驗(yàn)證。迄今為止，該公司細(xì)胞治療方法是唯一被證實(shí)C肽釋放陽(yáng)性（胰島素分泌的標(biāo)志物）和糖尿病血糖控制陽(yáng)性的胰島細(xì)胞移植項(xiàng)目。為后續(xù)臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展奠定了基礎(chǔ)。強(qiáng)大科研的背景及初期良好的臨床數(shù)據(jù)，使得Semma公司自成立以來(lái)戰(zhàn)略合作和融資動(dòng)態(tài)頻繁，不乏諾華（NVS）、ARCH Venture Partners等鼎力加盟。

△ Semma公司主要合作和融資事件

2019年9月4日，全球囊性纖維化（CF）治療領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者福泰制藥（VRTX）以9.5億美金現(xiàn)金收購(gòu)Semma 公司所有已發(fā)行股份，根據(jù)收購(gòu)條款，至此Semma公司成為福泰制藥獨(dú)立運(yùn)營(yíng)子公司。兩年后的2021年10月18日，福泰制藥公司宣布了一名嚴(yán)重的T1DM患者接受了其VX-880胰島細(xì)胞替代療法。該名患者在有著大約40年的T1DM病程，一直依賴胰島素治療，在接受VX-880療法的前一年里就出現(xiàn)了5次危及生命的低血糖事件，患者在參加I/II期臨床試驗(yàn)期間接受了目標(biāo)劑量一半的VX-880 單次肝門靜脈輸注以及免疫抑制治療。在治療后實(shí)現(xiàn)了胰島細(xì)胞功能的“穩(wěn)健恢復(fù)”，恢復(fù)的胰島細(xì)胞可以讓患者調(diào)節(jié)胰島素甚至自行產(chǎn)生胰島素，每天胰島素使用量減少91%，血糖控制得到顯著改善。該療法的安全性與典型的免疫抑制劑治療相似，且沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。

△ VX-880臨床結(jié)果

VX-880是一種干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞替代療法，管線源自收購(gòu)Semma公司后獲得，通過(guò)為患者提供基于供體干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素來(lái)恢復(fù)身體調(diào)節(jié)葡萄糖的能力，目前處于臨床I/II期階段。雖然僅有一名患者的成功案例，但結(jié)果足以支持該療法的臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)無(wú)需免疫抑制的細(xì)胞療法奠定了基礎(chǔ)。

△ 人類干細(xì)胞衍生胰島

據(jù)了解，福泰制藥正在開(kāi)發(fā)其封裝胰島細(xì)胞療法，這一療法將無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行免疫抑制，并計(jì)劃在2022年向FDA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。從T1DM治療市場(chǎng)竟對(duì)看，隨著新興給藥方式興起，2021年全球胰島素給藥設(shè)備市場(chǎng)達(dá)178.5億美金。其中，人工胰腺系統(tǒng)（持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀（CGMS）和持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)（CSII）構(gòu)成“雙C系統(tǒng)”）在血糖控制和并發(fā)癥防治上優(yōu)于傳統(tǒng)胰島素皮下注射和胰島素泵而逐步發(fā)展，行業(yè)龍頭為醫(yī)療器械巨頭美敦力公司（MDT）MiniMed 670G人工“胰腺”。該產(chǎn)品可自動(dòng)跟蹤和調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖水平，并已于2016年拿到FDA上市批準(zhǔn)，適用人群為14歲及以上T1DM患者，初步臨床效果可觀。2019年為公司創(chuàng)下約24億美金營(yíng)收，并在未來(lái)有望保持在歐洲、拉美和亞太地區(qū)快速增長(zhǎng)。

△ MiniMed670G為全球第一個(gè)閉環(huán)（雙“C”+算法預(yù)測(cè)+服務(wù)管理）系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)胰島素泵開(kāi)環(huán)系統(tǒng)需要患者手動(dòng)調(diào)整劑量，每12小時(shí)需要校準(zhǔn)一次裝置，每周需要調(diào)整一次血糖傳感器，每3天需要向胰島素儲(chǔ)藥器中加一次藥，血糖控制精確性更好，控制范圍更窄，實(shí)現(xiàn)24h基礎(chǔ)胰島素自動(dòng)化輸注

但Melton教授認(rèn)為，精密儀器難以替代細(xì)胞治療的“自然性”，因?yàn)榧?xì)胞治療直接可替代原本缺失的β細(xì)胞。迄今為止所有研究均可證明，細(xì)胞治療技術(shù)的不斷突破，使未來(lái)T1DM的治愈成為可能。

雖然基于iPSC的胰島β細(xì)胞封裝技術(shù)可為胰島細(xì)胞有效避開(kāi)免疫系統(tǒng)的攻擊提供了新型解決方案，臨床的概念性驗(yàn)證也初步取得成功，在β細(xì)胞來(lái)源、植入物設(shè)計(jì)和免疫調(diào)節(jié)治療方面的進(jìn)步為恢復(fù)內(nèi)源性β細(xì)胞的功能提供了機(jī)會(huì)。但要將依然處于臨床初期的復(fù)雜的治療方法從“概念”轉(zhuǎn)換為大規(guī)模人群的臨床治療仍是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。首先，胰島β細(xì)胞移植要想在治療T1DM取得根本性成功，細(xì)胞產(chǎn)品的臨床療效和耐久性是關(guān)鍵。如今臨床探索性試驗(yàn)中，不乏早期免疫應(yīng)激事件損害β細(xì)胞的功能，在移植最初幾個(gè)小時(shí)到幾天內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞大量死亡的例子，根本原因還是在于異體細(xì)胞移植到T1DM患者體中依然面臨同種介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。因此，保護(hù)移植的β細(xì)胞免受免疫排斥決定最終臨床產(chǎn)品的療效和耐受的必要條件。如今，除了生物材料，新技術(shù)的發(fā)展也為細(xì)胞療法的免疫挑戰(zhàn)提供了解決方案。比如，通過(guò)建立多能干細(xì)胞（PSC）來(lái)源的β細(xì)胞庫(kù)用于匹配T1DM常見(jiàn)的MHCI類和II類等位基因，緩解HLA配型問(wèn)題；CRISPR-Cas9技術(shù)有望構(gòu)建出 “低免疫原性”的PSC細(xì)胞。

△ 保護(hù)移植細(xì)胞免受免疫排斥的治療策略

另外，可通過(guò)開(kāi)發(fā)信息模型系統(tǒng)進(jìn)行臨床前迭代測(cè)試來(lái)降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，以增加臨床通過(guò)的成功率；其次，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也必須繼續(xù)協(xié)助研究人員克服在產(chǎn)品轉(zhuǎn)化過(guò)程中所面臨的監(jiān)管障礙。

△ 干細(xì)胞治療糖尿病的期望與挑戰(zhàn)誕生100年后，胰島素注射將不再是糖尿病治療的單一選擇。而如果仔細(xì)回首這段漫長(zhǎng)的歷史，會(huì)發(fā)現(xiàn)其同時(shí)也是一段螺旋上升中的技術(shù)迭代史：從新型藥物遞送設(shè)備加持基因重組技術(shù)驅(qū)動(dòng)三代胰島素類似物的惠及，到MSCs間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生初現(xiàn)療效，再到如今的iPSC再生β胰島細(xì)胞結(jié)合封裝技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)真正的“人工胰島”。新世紀(jì)的再生醫(yī)學(xué)基于干細(xì)胞研究，在糖尿病領(lǐng)域完成了與傳統(tǒng)胰島素聯(lián)合“攻克”復(fù)雜病癥的里程碑式突破。從這一意義上講，iPSCs的誕生并非是對(duì)胰島素注射的替代，而是沿著一條自我顛覆的路徑，重新定義了再生醫(yī)學(xué)之于改善人類生存的意義。