Meta分析系列|網(wǎng)狀meta分析R語言實現(xiàn)及結(jié)果解讀

cmu小孩 2022-10-20 發(fā)布于江蘇

展開全文

為什么進行網(wǎng)狀meta分析?

在臨床實踐中，若有一系列的藥物可以治療某種疾病，但RCT均是藥物與安慰劑的對照，而藥物互相之間的RCT都沒有進行或很少，那么在這種情況下，想要進行藥物間效應(yīng)的比較就需要將間接比較和直接比較的證據(jù)進行合并，可用的方法為網(wǎng)狀Meta分析。

網(wǎng)狀meta分析的三個假設(shè)前提：

同質(zhì)性假設(shè)
此與傳統(tǒng)直接比較Meta分析相同，一般用Q統(tǒng)計量檢驗法，若檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學差異，可認為納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并；否則需要探討異質(zhì)性來源，當無法解釋統(tǒng)計學異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進行合并，或提示不宜對納入研究進行合并。

相似性假設(shè)
包括臨床相似性和方法學相似性。臨床相似性指AC和BC的兩組試驗中研究對象、干預(yù)措施和結(jié)局測量等的相似性，方法學相似性指兩組試驗的質(zhì)量相似性。研究表明，若兩個試驗集足夠相似，間接比較可以平衡兩個試驗集的偏倚，而且相比直接比較偏倚更小。
一致性假設(shè)
若既有直接比較結(jié)果又有間接比較結(jié)果，或同時有多個間接比較結(jié)果(如：A vs B可以通過AC和BC獲得，亦可通過AD和BD獲得)，在決定是否合并這些結(jié)果時，則需要進行第3個水平的一致性檢驗，如果各比較結(jié)果之問差異小的話，認為符合一致假設(shè)，可以進行合并；如果出現(xiàn)不一致性，常提示直接比較或問接比較證據(jù)存在方法學缺陷，或兩者臨床特征有差異，或兩種原因同時存在，此時需探討出現(xiàn)不一致性可能的原因并考慮是否應(yīng)合并直接比較和間接比較證據(jù)。

R 語言實現(xiàn)

R中的gemtc包可用于網(wǎng)狀meta分析。由于gemtc包是基于貝葉斯方法進行的，而rjags包是基于馬爾科夫鏈蒙特卡羅法的軟件，是貝葉斯方法的基礎(chǔ)，因此首先需要安裝JAGS軟件：

https:///projects/mcmc-jags/files/

下面以結(jié)局指標為二分類的數(shù)據(jù)為例，進行R語言實現(xiàn)及結(jié)果解讀：

第一步：安裝并且加載gemtc和rjags包

install.packages('gemtc')install.packages('rjags')library(gemtc)library(rjags)

第二步：讀取數(shù)據(jù)

setwd('C:\\Users\\TP\\Desktop\\Dailyfile')data <- read.csv('二分類網(wǎng)狀meta分析.csv', sep=',', header=T)treatments <- read.csv('treatment.csv', sep=',', header=T)

數(shù)據(jù)格式如下：

data：

treatments：

注：結(jié)局指標為二分類的數(shù)據(jù)變量名必須如data數(shù)據(jù)中所示，不能改變，且干預(yù)措施標識也必須如treatments數(shù)據(jù)中所示。

第三步：畫網(wǎng)狀關(guān)系圖

network <- mtc.network(data)plot(network)

圖1 網(wǎng)狀關(guān)系圖

由圖1的網(wǎng)狀關(guān)系圖可以看到字母A-E之間均有連線，表示干預(yù)措施A-E間均存在直接比較。其中，A與B間的連線比A與E間的粗，可以說明干預(yù)措施A與B間直接比較的樣本量比A與E間的多。

第四步：建立一致性模型

model <- mtc.model(network, type='consistency', n.chain=4, likelihood = 'binom', link='logit', linearModel = 'random')results <- mtc.run(model, n.adapt=5000, n.iter = 20000, thin=1)forest(relative.effect(results,'A'))

圖2 森林圖

圖2的森林圖描述的是干預(yù)措施A-D與E之間比較的OR值及95%可信區(qū)間（credible intervals，CrI），其中干預(yù)措施A與E療效比較結(jié)果的OR值為0.16，表示使用干預(yù)措施A結(jié)局事件發(fā)生的風險是使用干預(yù)措施E結(jié)局事件發(fā)生的風險的0.16倍，OR值的95%可信區(qū)間(0.091-0.26)。由于干預(yù)措施A-D與E比較的可信區(qū)間均沒有跨越1，因此它們之間的效應(yīng)差異均有統(tǒng)計學意義。

（由于篇幅原因，只給出干預(yù)措施A-D與E直接的森林圖）

第五步：畫軌跡圖和密度圖

plot(results)

圖3 軌跡圖和密度圖

由圖3的軌跡圖可知，當?shù)螖?shù)達到5000次以上時，MCMC鏈波動穩(wěn)定并有良好的重疊；由密度圖可知，當?shù)螖?shù)達到20000次時，Bandwith趨向于0并達到穩(wěn)定，綜合說明模型收斂較好。

第六步：畫Brooks-Gelman-Rubin診斷圖

gelman.plot(results)

圖4 Brooks-Gelman-Rubin診斷圖

計算規(guī)?？s減因子（potiential scale reduction factor，PSRF）

gelman.diag(results)

表1 PSRF值

	PSRF的點估計	PSRF 95%置信上限
d.A.B	1.00	1.01
d.A.C	1.00	1.01
d.A.D	1.00	1.00
d.A.E	1.00	1.00
sd.d	1.00	1.00

滿意的收斂模型需要同時滿足3個條件：

（1）縮減因子的中位值經(jīng)n次迭代計算后趨向于1并達到穩(wěn)定；

（2）縮減因子的97.5%經(jīng)n次迭代計算后趨向于1并達到穩(wěn)定；

（3）PSRF值趨向于1。

由圖4和表1可知，模型同時滿足上面的收斂的是三個條件，所以是一個滿意的收斂模型。

第七步：log(OR)值

relative.effect.table(results)

上面給出的結(jié)果為每個干預(yù)措施A-E相互比較后取指數(shù)對數(shù)的結(jié)果。

第八步：等級排序

ranks <- rank.probability(results)#單個排序結(jié)果print(ranks)

由單個排序結(jié)果可知干預(yù)措施E排在第一位的概率為0.9957，排在第五位的概率為0，而干預(yù)措施A排在第一位的概率為0，排在第五位的概率為0.8527。

#綜合排序結(jié)果sucra(ranks)

由綜合排序結(jié)果可知，干預(yù)措施E為5種干預(yù)措施中最好的，而干預(yù)措施A為最差的。

#等級排序圖plot(ranks,beside=TRUE)

圖5 等級排序圖

雖然等級排序給出了每個干預(yù)措施的排序結(jié)果，但是不能簡單地下結(jié)論說干預(yù)措施E為最好的，而干預(yù)措施A為最差的，還要結(jié)合其他結(jié)果綜合來看。

第九步：模型局部一致性檢驗，節(jié)點分析法

result.node <- mtc.nodesplit(network, thin=1)summary.ns <- summary(result.node)plot(summary.ns)

圖6 節(jié)點分析圖

節(jié)點分析法是對部分比較結(jié)果的一致性進行檢驗，由節(jié)點分析圖可知，干預(yù)措施C與A、D與A和E與A的直接比較、間接比較和網(wǎng)狀比較結(jié)果之間P值均大于0.05，沒有統(tǒng)計學差異，即一致性較好。

第十步：異質(zhì)性檢驗

resultanohe <- mtc.anohe(network, n.adapt=5000, n.iter=20000, thin=1, n.chain=4, likelihood='binom', link='logit', linearModel='random')

c <- summary(resultanohe)plot(c)

圖7 森林圖

由圖7可知，干預(yù)措施B與A的直接比較(pair-wise)之間的I²為0%，則它們之間不存在異質(zhì)性，干預(yù)措施B與A的網(wǎng)狀比較(network)結(jié)果之間的I²也為0%，則它們之間滿足同質(zhì)性假設(shè)，而干預(yù)措施B與A不存在間接比較(back-caculated)，所以間接比較為缺失。

（由于篇幅原因，所以只給出其中一張圖片）

綜合以上結(jié)果可知，建立的一致性模型擬合較好，并且滿足一致性和同質(zhì)性假設(shè)，除此之外還需要滿足相似性假設(shè)。就相似性假設(shè)而言，目前沒有公認的方法來檢驗，只能通過比較試驗特征進行主觀判斷，或者通過敏感性分析、亞組分析以及Meta回歸來識別。這里假設(shè)滿足相似性假設(shè)，最終的結(jié)論將從以下幾個方面得出：

a. 由圖2的森林圖可知使用干預(yù)措施E與A-D相比，結(jié)局事件發(fā)生的風險最高；

b. 由第八步等級排序結(jié)果可知，干預(yù)措施E是排在第一位的；

c. 由第七步log(OR)值的最后一行可知，干預(yù)措施A-D與E比較，log(OR)值均小于0，即OR值均小于1，因此使用干預(yù)措施E結(jié)局事件發(fā)生的風險最高。

綜合a,b,c可以得出結(jié)論：與干預(yù)措施A-D相比，使用干預(yù)措施E結(jié)局事件發(fā)生的風險最高。

參考文獻：

[1] 張超, 徐暢, 曾憲濤. 網(wǎng)狀Meta分析中網(wǎng)狀關(guān)系圖的繪制[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2013(11):1382-1386.

[2] 易躍雄, 張蔚, 劉小媛,等. 網(wǎng)狀Meta分析圖形結(jié)果解讀[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2015(1):103-109.

[3] 張超, 董圣杰, 曾憲濤. R軟件gemtc程序包在網(wǎng)狀Meta分析中的應(yīng)用[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2013, 13(010):1258-1264.

[4] 曾憲濤, 曹世義, 孫鳳,等. Meta分析系列之六:間接比較及網(wǎng)狀Meta分析[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志, 2012(05):399-402.

[5] Valkenhoef G V , Dias S , Ades A E , et al. Automated generation of node-splitting models for assessment of inconsistency in network meta-analysis[J]. Research Synthesis Methods, 2015, 7(1):80-93.

▼