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小編按：今天要介紹的這種病有個好聽的名字——「藍梅」，取自英文縮寫「LAM」的諧音，但除這看似美麗的名字外，更為官方的名稱是「淋巴管肌瘤病」，通俗地說，是一種癌癥。惡性腫瘤細胞多從肺部入手，一點一點剝奪患者的呼吸能力。這種病幾乎只發(fā)生于育齡期女性，病友們自稱「藍梅姐妹」，和她們的名字一樣，傲雪凌霜，不懼嚴寒。 簡介 淋巴管肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis, LAM）是一種患者幾乎均為女性的罕見病，患病率3.4-7.8人/百萬人[1]。按現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計，中國TSC-LAM患者約14820人，S-LAM 約1300~6500人，目前實際就診比例構(gòu)成TSC-LAM 15%，S-LAM 85%，中國參與注冊登記研究的LAM患者約1000余人，以S-LAM為主。 LAM具有全身轉(zhuǎn)移特征，但相對于普通惡性腫瘤，LAM的病情進展相對溫和，可被看做「低度惡性的腫瘤」。其「腫瘤細胞」是成簇分布的非典型平滑肌樣細胞——LAM細胞，目前推測其可能的來源有女性子宮[2]、腎血管肌脂瘤[3]或胸膜間皮[4]，但至今尚無定論。  LAM患者肺部病理切片[5] *（左）LAM細胞破壞肺結(jié)構(gòu)致多發(fā)囊泡形成； *（右）LAM細胞結(jié)節(jié)（棕色染色），其分布在肺實質(zhì)（綠色箭頭），囊泡壁（紅色箭頭），和小淋巴管壁（藍色箭頭） LAM細胞含有的TSC基因（抑癌基因）突變導(dǎo)致了mTOR信號通路的病態(tài)激活，引起了細胞增殖遷移能力增強、脂質(zhì)合成旺盛、血管淋巴管增生活躍等一系列下游反應(yīng)[5]。LAM細胞好遷徙于肺、淋巴管、腎，造成了肺彌漫性囊性改變、乳糜胸、腎血管肌脂瘤等臨床改變。LAM被分為無遺傳背景的散發(fā)型LAM（S-LAM）和具有遺傳特征的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)型（TSC-LAM），這兩類疾病在遺傳發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)上均有所不同[6]。  LAM細胞遷移示意圖 *TSC突變的細胞分化為不成熟平滑肌細胞、脂肪細胞、血管上皮細胞，形成血管平滑肌脂肪瘤，異常平滑肌細胞的肺部浸潤引起了彌漫性囊性肺疾病 發(fā)病機制 不管是TSC-LAM還是S-LAM，其主要發(fā)病機制是TSC基因突變導(dǎo)致的mTOR信號通路異常激活。下游細胞行為的異常改變主要導(dǎo)致的是細胞的過度增殖。 TSC是抑癌基因，根據(jù)腫瘤的二次打擊學說，一對等位抑癌基因均發(fā)生突變，才可導(dǎo)致腫瘤。對于結(jié)節(jié)性硬化病(tuberous sclerosis complex, TSC)，它的首次打擊來自于父母，或出現(xiàn)在胚胎形成的早期，第二次打擊為出生后的體細胞突變。所以，通常在患者的每個細胞里（包括外周血）均存在TSC1或TSC2突變。TSC會遺傳，是一種常染色體顯性遺傳病。  LAM的發(fā)病機制[5] *TSC基因突變導(dǎo)致mTOR激活，促進下游的細胞遷徙、代謝、分化 S-LAM的兩次打擊均來自于出生后獨立的兩次體細胞突變，故基因突變僅限于病變部位，而不是全身細胞。通常在LAM細胞或血管平滑肌脂肪瘤中可發(fā)現(xiàn)TSC2基因突變。S-LAM不會遺傳。 臨床表現(xiàn) TSC臨床癥狀累及多器官系統(tǒng)，包括腦、眼、心臟、肺、肝臟、腎臟和皮膚的多發(fā)性良性錯構(gòu)瘤，而部分TSC患者有特征性囊性肺病，即為TSC-LAM（見表一）。 表一 TSC-LAM的多系統(tǒng)腫瘤表現(xiàn)  而對于一些患者，僅有肺部LAM表現(xiàn)伴或不伴腎血管平滑肌脂肪瘤，沒有其他TSC的臨床表現(xiàn)，體內(nèi)的正常組織（一般指外周血）未發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2種系致病性變異，則稱為S-LAM。  TSC特征性皮膚表現(xiàn)（圖源作者） *圖A：面部血管纖維瘤；圖B：指（趾）甲纖維瘤；圖C：黑色素脫失斑也稱白楊葉斑；圖D：鯊革樣斑，最常見于腰部。 TSC-LAM和LAM的臨床表現(xiàn)差別： ①TSC-LAM有TSC特有的相關(guān)癥狀（比如特征性皮膚表現(xiàn)）。 ②血管平滑肌脂肪瘤多見于TSC-LAM，而乳糜胸和淋巴管性肌瘤多見于S-LAM。 表二 S-LAM和TSC-LAM的臨床表現(xiàn)[8]   LAM及S-LAM患者CT成像（圖源作者） *圖A、B：LAM的肺多發(fā)囊性病變，以右上圖的彌漫分布、形態(tài)規(guī)則、大小相似、數(shù)量眾多的小囊性病變?yōu)榈湫吞卣鳌?/p> *圖C：淋巴管性肌瘤（星號位置，位于縱膈包繞降主動脈，相對多見于S-LAM）。 *圖D：肝/腎血管平滑肌脂肪瘤（兩個星號位置，相對多見于TSC-LAM）。 診斷標準 01 LAM確診標準（2017ATS/JRS） 符合LAM的臨床病史和肺部CT特征；同時具備以下一個或多個特征。*病理并非必備標準 結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC） 腎血管肌肉脂肪瘤（AML） VEGF-D 大于等于 800 pg/ml 乳糜胸或乳糜腹水 淋巴管肌瘤 漿膜腔積液或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)LAM細胞或LAM細胞簇 組織病理證實為LAM（肺、腹膜后、或盆腔腫瘤） 注：滿足結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC），診斷為TSC-LAM，否則為S-LAM。 鑒別診斷 主要是DCLD的鑒別診斷思路：如肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis, PLCH)、淋巴性間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia, LIP)、濾泡性細支氣管炎(follicular bronchiolitis, FB)，以及Birt-Hogg-Dubé綜合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome, BHD)等。 02 TSC診斷標準 表三 TSC診斷標準  系統(tǒng)評估  LAM的診斷路徑（圖源作者） 治療 01 LAM診斷明確 具有以下情況之一，推薦使用西羅莫司： 肺功能降低（FEV1＜70%預(yù)計值） 肺功能下降速度過快（FEV1下降速度≥90ml/年） 出現(xiàn)有癥狀的乳糜胸、或乳糜腹水 出現(xiàn)腎AML、或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大單一腫瘤直徑≥3cm） TSC相關(guān)LAM  西羅莫司分子式（圖源網(wǎng)絡(luò)） 02 西羅莫司的推薦劑量 西羅莫司常用劑量：1-2mg qd 目標全血谷濃度：5-10ng/ml 劑量調(diào)整：根據(jù)藥物濃度監(jiān)測、治療反應(yīng)和副作用來調(diào)整 03 日常生活注意事項 推薦定期注射流感和肺炎疫苗，預(yù)防呼吸道感染 應(yīng)避免使用雌激素類藥物或食物 妊娠可能會加重病情或增加并發(fā)癥風險，需謹慎評估 輕中度穩(wěn)定期的患者可安全地飛機旅行，但近期有氣胸或胸部手術(shù)尚未完全恢復(fù)的患者需要暫時避免飛機旅行 參考文獻 作者：北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 住院醫(yī)師 張騰越 審閱：北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 教授 徐凱峰 編輯：亂想泡泡 決明子茶 |
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