前沿進(jìn)展|PARP抑制劑獲益患者高達(dá)50%！同源重組修復(fù)缺陷（HRD）檢測(cè)至關(guān)重要！

新用戶6303EPAi 2022-10-18 發(fā)布于上海

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HRD作為新興的腫瘤分子標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤患者治療管理中對(duì)PARP抑制劑療效預(yù)測(cè)發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。《同源重組修復(fù)缺陷臨床檢測(cè)與應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2021版）》指出：HRD臨床檢測(cè)在PARP抑制劑治療晚期卵巢癌療效預(yù)測(cè)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，可對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行分層，優(yōu)化相應(yīng)治療決策，最大限度擴(kuò)大PARP抑制劑臨床獲益人群；在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌中，其對(duì)PARP抑制劑或含鉑類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用可能也具有潛在的指導(dǎo)價(jià)值^[1]?！堵殉舶㏄ARP抑制劑臨床應(yīng)用指南（2020版）》指出：HRD檢測(cè)可以使PARP抑制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)大到占50%左右的HRD陽(yáng)性人群^[2]。

關(guān)于HRD，本文將從DNA的損傷與修復(fù)開(kāi)始逐步探討。

DNA損傷與修復(fù)

DNA損傷（DNA damage）指的是由于機(jī)體內(nèi)在因素或環(huán)境等外在因素所導(dǎo)致的DNA組成和結(jié)構(gòu)的變化。DNA損傷具有雙重生物效應(yīng)：（1）DNA結(jié)構(gòu)改變是生物進(jìn)化的基礎(chǔ)；（2）DNA損傷可以使細(xì)胞功能出現(xiàn)再生障礙，與多種疾病的發(fā)生息息相關(guān)。DNA損傷的表現(xiàn)形式主要包括：堿基損傷與糖基破壞、堿基錯(cuò)配、DNA單/雙鏈斷裂、DNA鏈的共價(jià)交聯(lián)。在所有DNA損傷形式中，DNA雙鏈斷裂對(duì)細(xì)胞危害最大，若未得到及時(shí)修復(fù)，則可能引起復(fù)制受阻和染色體缺失等，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或向腫瘤轉(zhuǎn)化的有害結(jié)局。DNA修復(fù)（DNA repair）是機(jī)體維持DNA結(jié)構(gòu)完整性與穩(wěn)定性，保證生命延續(xù)和物種穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。

圖1：DNA的單/雙鏈損傷模式圖

同源重組修復(fù)(HRR)與同源重組修復(fù)缺陷(HRD)

同源重組(Homologous recombination, HR)是減數(shù)分裂中一種引入遺傳多樣性的機(jī)制，通過(guò)來(lái)自父本和母本的配對(duì)染色體相互交叉，交換兩條 DNA 鏈之間的遺傳物質(zhì)。HR也可以發(fā)生在有絲分裂中，它通過(guò)精確修復(fù) DNA 雙鏈斷裂和正常細(xì)胞代謝過(guò)程中遇到的其他損傷來(lái)促進(jìn)DNA的穩(wěn)定性。HR是一個(gè)高度保守的過(guò)程，在DNA修復(fù)、DNA復(fù)制、減數(shù)分裂染色體分離和端粒維持中起著重要作用。這個(gè)過(guò)程不僅創(chuàng)造了遺傳多樣性，還保持了 DNA 序列的穩(wěn)定性。

同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)是DNA雙鏈斷裂的首選修復(fù)方式。它以未受影響的姐妹染色體作為模板，來(lái)修復(fù)丟失的DNA 序列。HRR是一條涉及多個(gè)步驟的復(fù)雜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1/2基因所編碼。BRCA1/2與多種其他DNA修復(fù)蛋白相互作用，形成DNA損傷修復(fù)的復(fù)雜系統(tǒng)，這些蛋白包括ATM、RAD51、PALB2、MRE11、RAD50、NBN、CDK12 和 ATR蛋白等等^[3]。

圖2：DNA損傷的修復(fù)調(diào)控途徑^[4]

同源重組修復(fù)缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)通常指細(xì)胞水平上的HRR功能障礙狀態(tài)，當(dāng)HRD存在時(shí)，DSB會(huì)過(guò)度依賴(lài)非同源末端連接、微同源末端連接和單鏈退火途徑等低保真、高易錯(cuò)的替代性DNA損傷修復(fù)途徑，從而極可能造成核酸序列的插入/缺失，拷貝數(shù)異常，并引起染色體交聯(lián)，造成基因組和染色體不穩(wěn)定。

HRR與HRD的關(guān)系^[1-4]

HRD可由HRR相關(guān)基因胚系突變或體細(xì)胞突變以及表觀遺傳失活等諸多因素導(dǎo)致。HRR通路相關(guān)的基因突變是導(dǎo)致HRD的主要原因，卵巢癌中常見(jiàn)的HRR突變有BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、 CHEK2、FAM175A、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C、RAD51D等，其中BRCA1和BRCA2突變較為常見(jiàn)。

圖3：導(dǎo)致HRD的因素及其影響

HRD是惡性腫瘤較為常見(jiàn)的分子標(biāo)記，卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌發(fā)生率較高；HRD陽(yáng)性卵巢癌、乳腺癌表現(xiàn)出一定的臨床病理學(xué)特征，BRCA相關(guān)的遺傳性乳腺癌和卵巢癌表現(xiàn)更顯著。HRD的存在會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)誘發(fā)DNA交聯(lián)的鉑類(lèi)藥物高度敏感，同時(shí)應(yīng)用PARP抑制劑可促發(fā)腫瘤細(xì)胞合成致死。

PARP抑制劑與HRD的關(guān)系^[1-4]

最初，PARP抑制劑是基于BRCA1/2突變的患者研發(fā)的，但不斷增加的臨床數(shù)據(jù)已顯示其在更廣泛的腫瘤群體中的益處，臨床適應(yīng)證也從BRCA1/2突變，發(fā)展到HRD。當(dāng)使用PARP抑制劑靶向作用于單鏈修復(fù)中的PARP酶時(shí)，未經(jīng)修復(fù)的DNA單鏈斷裂可發(fā)展為DNA雙鏈斷裂。在HRD的腫瘤細(xì)胞中，PARP抑制劑可造成大量的DNA損傷，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。HRD并不能直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，只有當(dāng)PARP抑制劑作用于HRD 細(xì)胞時(shí)，在兩種主要的DNA修復(fù)機(jī)制同時(shí)失效的情況下，才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡即“合成致死”效應(yīng)。

從合成致死的原理上，PARP抑制劑可以在所有的HRD腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，即HR通路上除了關(guān)鍵組分之一的BRCA1/2基因突變，還涉及到其他的HRR基因包括RAD51、ATM、MRE11、TP53等，HRR基因發(fā)生突變失活同樣導(dǎo)致DNA雙鏈損傷修復(fù)功能缺陷。

圖4：PARP抑制劑作用機(jī)制圖

PAOLA-1研究納入新確診的Ⅲ-Ⅳ期高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌患者，實(shí)驗(yàn)組使用奧拉帕利+貝伐珠單抗聯(lián)合治療，對(duì)照組使用貝伐珠單抗單藥進(jìn)行維持治療。結(jié)果顯示，HRD陽(yáng)性（包含BRCA突變）患者兩組的中位PFS分別為37.2個(gè)月和17.7個(gè)月（HR =0.33）；HRD陽(yáng)性（排除BRCA突變）患者兩組的中位PFS分別為28.1個(gè)月和16.6個(gè)月（HR= 0.43）；HRD陰性/突變未知患者兩組的中位PFS分別為16.9個(gè)月和16.0個(gè)月（HR=0.92）。HRD陽(yáng)性患者（無(wú)論是否包含BRCA突變）接受奧拉帕利治療的中位PFS遠(yuǎn)高于對(duì)照組，HRD是獨(dú)立于BRCA突變預(yù)測(cè)奧拉帕利維持治療療效的指標(biāo)^[5]。

圖5：不同治療方案下腫瘤患者的無(wú)疾病進(jìn)展和死亡情況^[5]

目前NMPA批準(zhǔn)的PARP抑制劑情況^[6]

目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的4種PARP抑制劑。

表1：NMPA批準(zhǔn)的PARP抑制劑情況

HRD檢測(cè)與判讀

HRD會(huì)產(chǎn)生特定的、可量化的、穩(wěn)定的基因組改變，其中包含可被鑒別的基因突變、插入/缺失模式，以及染色體結(jié)構(gòu)異常、基因拷貝數(shù)變異等，這也是當(dāng)前構(gòu)建HRD臨床檢測(cè)方法的理論基礎(chǔ)。HRD 檢測(cè)采用 NGS 方法，通常包括兩個(gè)部分，BRCA1/2 突變狀態(tài)及基因組不穩(wěn)定性狀態(tài)的評(píng)分（genomic instability score，GIS），或稱(chēng)HRD 評(píng) 分（HRD score）。HRD評(píng)分可依據(jù)雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段遷移（large?scale state transition，LST），以量化基因組變異的程度。

目前，較為公認(rèn)的HRD狀態(tài)評(píng)估方法是通過(guò)BRCA1/2的致病性變異狀態(tài)及GIS來(lái)評(píng)價(jià)，并且報(bào)告解讀已有較明確的標(biāo)準(zhǔn)：“當(dāng)BRCA1/2突變和（或）GIS評(píng)分≥42分時(shí)，即判定為HRD陽(yáng)性”^[4]。

表2：HRD狀態(tài)評(píng)估結(jié)果判讀

HRD檢測(cè)的臨床應(yīng)用

PARP抑制劑療效預(yù)測(cè)：

NCCN卵巢癌指南(2022.V1)、上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2020年）推薦：對(duì)于新診斷的卵巢癌患者、鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者、既往接受過(guò)2線或以上含鉑類(lèi)藥物化療的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者需進(jìn)行HRD狀態(tài)（包括BRCA1/2和HRD score）檢測(cè)（胚系和體系），以評(píng)估預(yù)測(cè)PARP抑制劑的治療效果^[7-8]。

NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南(2022.V4)推薦：所有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌需進(jìn)行包括BRCA1/2在內(nèi)的HRR基因檢測(cè)（胚系和體系），以評(píng)估預(yù)測(cè)PARP抑制劑的治療效果^[9]。

HRR突變用于腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

乳腺癌和卵巢癌NCCN指南（2020.V3）推薦，評(píng)估乳腺癌與卵巢癌的家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行胚系檢測(cè)的基因有BRCA1/2，TP53，PTEN，ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11等^[10]。

中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專(zhuān)家共識(shí)（2020年版）推薦：全部前列腺癌患者進(jìn)行DNA修復(fù)基因（特別是BRCA2、 BRCA1、 ATM、PALB2、 CHEK2、 MLH1、 MSH2、 MSH6、PMS2）胚系檢測(cè)，來(lái)進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估^[11]。

胰腺癌NCCN指南（2022.V1）推薦，胰腺癌患者應(yīng)進(jìn)行胚系檢測(cè)的基因有BRCA1/2，PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM, TP53等，以胰腺癌家族性高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估^[12]。

HRD檢測(cè)意義

HRD檢測(cè)在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等患者中，對(duì)于指導(dǎo)PARP抑制劑臨床用藥具有重要臨床價(jià)值，可最大限度擴(kuò)大PARP抑制劑臨床獲益人群。

參考文獻(xiàn) 向上滑動(dòng)閱覽

[1] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專(zhuān)業(yè)委員會(huì)遺傳性腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組等. "同源重組修復(fù)缺陷臨床檢測(cè)與應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2021版)." 中國(guó)癌癥防治雜志 2021年13卷4期, 329-338頁(yè) (2021).

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì). 卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南[J]. 2020.

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[10] Breast Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

[11] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì), 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)前列腺癌專(zhuān)家委員會(huì). 中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專(zhuān)家共識(shí)(2020年版).

[12] Pancreatic Adenocarcinoma, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

END

供稿 | 陳可愛(ài)

編輯 | liao

審核 | 審核組

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