卵巢癌是常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，也是重要的婦科惡性腫瘤死亡原因之一。都說(shuō)卵巢癌難治，究其原因，是早期患者癥狀隱蔽，無(wú)任何不適，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是晚期，治療起來(lái)比較困難。

為什么治療困難，說(shuō)起來(lái)，還是因?yàn)槁殉驳闹委煱l(fā)展是極為緩慢。

自從上世紀(jì)70年代起引入順鉑后，才將部分卵巢癌患者的OS提高了約6個(gè)月，至此確立了以鉑類核心的化學(xué)療法。

80年代中期，順鉑類似物卡鉑誕生，因其毒性更小和效果相同的特點(diǎn)，立馬取代了順鉑。

90年代，紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)合療法出現(xiàn)，是一次重大進(jìn)展，進(jìn)一步改善了OS。

此后的30年間，一直沒(méi)有重大臨床突破，卵巢癌治療停滯不前。

近年，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療快速發(fā)展，各種新興療法層出不窮，30年的困境終于被打破了！

不過(guò)，這些新興療法大多都需要對(duì)人群進(jìn)行精準(zhǔn)篩選。以最新的卵巢癌NCCN指南為例，BRCA、HRD、NTRK、MSI、TMB等生物標(biāo)記物都被收入推薦。

BRCA是非常重要的抑癌基因，主要在DNA突變過(guò)程中其修復(fù)作用，BRCA基因突變與卵巢癌的發(fā)病高度相關(guān)。攜帶BRCA基因突變的人群，其卵巢終生患癌風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)11%-39%，而普通人群的患癌危險(xiǎn)性僅為1.3%。BRCA突變的卵巢癌患者存在同源重組修復(fù)功能缺陷，通過(guò)PARP抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，通過(guò)合成致死作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

最新的SOLO-1數(shù)據(jù)表明，對(duì)于新診斷的攜帶BRCA突變的卵巢癌患者，給予2年P(guān)RAP抑制劑奧拉帕利維持治療的獲益可持續(xù)到治療結(jié)束后，5年后有將近一半的患者無(wú)進(jìn)展事件，基線達(dá)到CR的患者也有超過(guò)一半實(shí)現(xiàn)了5年無(wú)復(fù)發(fā)生存。

值得一提的的是，BRCA基因在我國(guó)卵巢癌患者中，突變比例可達(dá)20%以上。另外，對(duì)于這部分患者，也已經(jīng)納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。

基于此，在患者確診時(shí)就進(jìn)行BRCA1/2基因檢測(cè)，是大有裨益的。

上文提到，“BRCA突變的卵巢癌患者存在同源重組修復(fù)功能缺陷，通過(guò)PARP抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，通過(guò)合成致死作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡”，但能造成同源重組修復(fù)功能缺陷（HRD）的，除了BRCA還有許多其它因素。

事實(shí)上，同源重組（HR）途徑上的多種基因都與PARP抑制劑的敏感性密切相關(guān)，甚至還有許多未知的因素。由此可見(jiàn)，對(duì)于PRAP抑制劑的人群篩選，不應(yīng)僅僅局限于BRCA。

基于目前的研究，存在同源重組修復(fù)功能缺陷（HRD）的患者基因組容易出現(xiàn)不穩(wěn)定狀態(tài)，被稱作為“疤痕”。檢測(cè)有無(wú)“疤痕”，即可知道患者是否存在同源重組修復(fù)功能缺陷，即可篩選出合適的卵巢癌患者接受PARP抑制劑維持治療。

PAOLA-1研究明確表明，HRD陽(yáng)性的卵巢癌患者能從奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗的維持治療中獲益。

需要指出的是，在PAOLA-1研究中經(jīng)過(guò)HRD檢測(cè)篩選出的陽(yáng)性卵巢癌人群約為50%，這極大的拓廣了PARP抑制劑的使用人群。

在腫瘤治療領(lǐng)域，有幾款藥物不受癌種限制，其適應(yīng)癥只看基因表型，號(hào)稱廣譜抗癌藥，這其中包括治療NTRK基因融合陽(yáng)性腫瘤患者的恩曲替尼與拉羅替尼，治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或腫瘤突變負(fù)荷高（TMB）患者的帕博利珠單抗。

基于此，最新版NCCN指南將NTRK、MSI、TMB收入在內(nèi)，列為推薦檢測(cè)項(xiàng)目。一旦檢測(cè)為陽(yáng)性，即可考慮采用對(duì)應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。

但是與BRCA、HRD檢測(cè)不同，NTRK、MSI、TMB的陽(yáng)性率偏低，藥物目標(biāo)人群較少。NTRK突變?cè)诼殉舶┲形从幸?guī)模性數(shù)據(jù)匯總分析，在規(guī)模性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中，MSI-H的卵巢患者人群僅為1~2%，TMB-H的比例也不到2%，另外，在另一項(xiàng)研究中，64名卵巢癌者中，僅有一名TMB大于10。要說(shuō)NTRK、MSI、TMB都是百里挑一，一點(diǎn)也不為過(guò)。

在臨床實(shí)踐中，基因檢測(cè)項(xiàng)目種類繁多，各種基因，各種組合，有時(shí)大而全的檢測(cè)，也不一定是正確的選擇。

就拿卵巢癌來(lái)說(shuō)，檢測(cè)一個(gè)BRCA，就有20%的陽(yáng)性率，如果再擴(kuò)展一下檢測(cè)一個(gè)HRD就能達(dá)到50%的陽(yáng)性率。而選擇超級(jí)大套餐（未包含HRD檢測(cè)）也就20%+的陽(yáng)性率（BRCA+NTRK+MSI+TMB）。

再來(lái)結(jié)合一下各個(gè)檢測(cè)的價(jià)格以及對(duì)應(yīng)藥物的可及性兩個(gè)因素：

1）大套餐檢測(cè)價(jià)格往往在兩萬(wàn)左右，單BRCA檢測(cè)僅為三五千等，HRD檢測(cè)也不過(guò)一萬(wàn)上下；

2）PARP抑制劑目前以及進(jìn)入醫(yī)保目錄，而NTRK抑制劑、PD-1抑制劑還屬于自費(fèi)，其中，NTRK抑制劑動(dòng)輒上百萬(wàn)一年的治療費(fèi)用，基本直接勸退患者。

因此，在卵巢癌中，綜合陽(yáng)性率、檢測(cè)價(jià)格、藥物可及性這個(gè)三個(gè)因素來(lái)看，BRCA與HRD是較為理想的標(biāo)記物，應(yīng)檢盡檢！

參考文獻(xiàn)：