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說到白血病，就想起少年時期，印象最深刻的韓劇《藍色生死戀》，或者前兩年感人淚下的電影《我不是藥神》，抑或是經(jīng)常會看到的某某大學(xué)生確診白血病與病魔抗?fàn)幨论E。大部分人都是從劇情或者新聞中了解到白血?。菏且环N非常嚴重，患了“要命”的絕癥！ 

白血病是一群癌癥種類的統(tǒng)稱，盡管早在公元前4世紀人們就知道這種血液病的存在，但直到1845年，在愛丁堡，約翰·休斯·貝內(nèi)特（John Hughes Benett）正式診斷出該疾病。此后19世紀，幾位歐洲醫(yī)生注意到他們的很多患者患有異常高水平的白細胞，稱為白血病。

白血病主要分為急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病4種類型，通常發(fā)病于骨髓，造成不正常白血球的大量增生，癥狀可能包含出血與瘀斑、疲倦以及感染風(fēng)險增加。如果不經(jīng)治療，平均生存期僅3個月，經(jīng)過治療，大部分患者可以獲得緩解，部分急性淋巴細胞白血病的治愈率可以達90%，但整體生存率還是比較低。

普通人與白血病人血液.formuladrugs

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布了2020年最新全球癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)，全球癌癥死亡病例996萬例，其中白血病死亡人數(shù)超30萬，而我國白血病死亡人數(shù)達到6萬。

全球癌癥死亡人數(shù).IARC

中國癌癥死亡人數(shù).IARC

《中國貧困白血病兒童生存狀況調(diào)查報告》顯示：白血病是一種需要長期治療的疾病，一般需要2-3年時間，所需治療費用10-30萬，骨髓移植費用30-100萬。白血病、部分淋巴瘤等腫瘤患兒，治療周期以年為單位，要經(jīng)歷2-3年時間，期間需要多次住院治療。因此，白血病的治療需要強大的經(jīng)濟實力作支撐。

盡管近年來推出了幾種針對該病的新藥，但都未能顯著改變患者的治療效果或生存率?？上驳氖牵衲?月，倫敦國王學(xué)院白血病生物學(xué)教授兼主席Chi Wai Eric So博士發(fā)表在Science Translational Medicine的研究通過結(jié)合使用高度純化的人類造血干細胞進行前瞻性疾病建模，并對原發(fā)患者樣本中的白血病干細胞（LSCs）進行回顧，發(fā)現(xiàn)人類造血干細胞（HSCs）和普通骨髓祖細胞（CMPs）是由混合系白血病（MLL）基因融合驅(qū)動的人類急性髓系白血病（MLL-AML）的兩種不同起源。并使用抗腹瀉藥物非達霉素減輕化療耐藥性。

人類HSC和CMP，而非LMPP或GMP是MLL融合介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化的細胞靶標。Functional reconstruction of human AML reveals stem cell origin and vulnerability of treatment-resistant MLL-rearranged leukemia. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc4822

研究通過shRNA介導(dǎo)的敲除或使用小分子抑制劑菲達霉素（目前用于梭菌感染相關(guān)的腹瀉）抑制ABCC3，有效地使HSC衍生的MLL-AML對標準化療藥物恢復(fù)敏感。該研究不僅從功能上確立了人LSCs對MLL-AML的兩種獨特起源及其在介導(dǎo)化療耐藥中的作用，而且通過重新利用一種已在臨床上使用的耐受性良好的抗腹瀉藥物，為干細胞相關(guān)治療耐藥確定了一條潛在的治療途徑。 

事實上，近期關(guān)于白血病藥物治療進展飛速。去年12月，由澳大利亞莫那什大學(xué)團領(lǐng)導(dǎo)的23個國家148個地點的全球試驗結(jié)果顯示，急性髓系白血?。ˋML）患者的生存率提高了30%，顯著提高了55歲以上老年患者的生存率，研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上。

Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. DOI: 10.1056/NEJMoa2004444

該研究進行了阿扎胞苷口服制劑（CC-486）3期，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，472名患者隨機分配接受CC-486（300 mg）或安慰劑治療主要終點是總體生存率，次要終點包括無復(fù)發(fā)生存和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

治療終點結(jié)果.DOI: 10.1056/NEJMoa2004444

結(jié)果顯示，與安慰劑相比，CC-486隨機分組后中位總生存期明顯更長（P <0.001）。CC-486的中位無復(fù)發(fā)生存期也顯著長于安慰劑組（P <0.001）。在根據(jù)基線特征定義的大多數(shù)亞組中，顯示了CC-486在總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率方面的優(yōu)勢。兩組中最常見的不良事件是1級或2級胃腸道事件。常見的3級或4級不良事件是中性粒細胞減少（CC-486組為41％，安慰劑組為24％）和血小板減少癥（分別為22％和21％）。在CC-486治療期間，與健康相關(guān)的總體生活質(zhì)量得以保留。

該研究可謂是白血病治療史上里程碑式成果，眾所周知，在強化化療后，許多老年患者因不能接受干細胞移植，AML復(fù)發(fā)的風(fēng)險很高。該藥物的問世能顯著延緩疾病的復(fù)發(fā)，從而延長生存期，且不影響生活質(zhì)量。

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對于白血病的治療，醫(yī)學(xué)科學(xué)界仍然處于不停探索的階段。近年來，有不少學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)治療白血病的新方案。而白血病包含復(fù)雜多種的亞型，其治療仍然存在著探索空間。

近日，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn Mount Sinai)領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組建立了第一個細胞模型，發(fā)表在在Cell Stem Cell上的研究描繪了急性髓系白血病(AML)從早期到晚期的演變過程。通過使用基因編輯技術(shù)改變了使細胞變惡性的基因，確定了AML早期階段的潛在治療目標。

Sequential CRISPR gene editing in human iPSCs charts the clonal evolution of myeloid leukemia and identifies early disease targets.

DOI：10.1016 / j.stem.2021.01.011

白血病是通過順序獲取體細胞突變而產(chǎn)生的，這些突變產(chǎn)生了連續(xù)的克隆種群，病情進化模型可以幫助闡明這一過程并為疾病早期階段的治療干預(yù)提供信息，但其創(chuàng)建面臨著巨大挑戰(zhàn)。

因此，研究人員結(jié)合了誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）和CRISPR-Cas9技術(shù)來開發(fā)急性髓細胞白血病克隆進化模型。通過逐步引入三個驅(qū)動程序突變，生成了iPSC系，在造血分化時捕獲了不同的惡性前階段，包括克隆性造血（CH）和骨髓增生異常綜合征（MDS），最終導(dǎo)致了可移植性白血病，并概括了轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)可及性特征主要人類MDS和AML，重現(xiàn)一個正常細胞一步步轉(zhuǎn)化為惡性細胞的過程。

通過繪制轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)景觀的動態(tài)變化圖，研究結(jié)果表征了驅(qū)動疾病階段之間特定過渡的轉(zhuǎn)錄程序，發(fā)現(xiàn)炎癥和先天性免疫途徑構(gòu)成了早期靶點，并證明這些途徑的抑制劑，可能是AML和骨髓增生異常綜合征的有希望的治療方式。

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綜上，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，白血病的藥物治療、靶向治療、造血干細胞移植與細胞治療等均取得了長足進步。然而對于患者來說，一旦患病對于本身、家庭、工作和經(jīng)濟來說都具有一定的負擔(dān)。未來探索治療新靶點, 開展新藥臨床實驗, 優(yōu)化干細胞移植，開拓可負擔(dān)醫(yī)療途徑將是新時代白血病的使命和方向。

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