• 摘要編號(hào)：LBA18

• 研究題目：Final overall survival (OS) for abemaciclib plus trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+, HER2+ advanced breast cancer (monarcHER): A randomized, open-label, phase II trial.

• 公布時(shí)間：北京時(shí)間2022年9月10日20:45

　　2022年9月9日至13日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）第47屆大會(huì)在法國(guó)巴黎舉行。會(huì)議第二天，法國(guó)巴黎大學(xué)古斯塔夫魯西癌癥中心Fabrice André教授公布了monarcHER研究的最終總生存結(jié)果：既往monarcHER研究結(jié)果顯示，阿貝西利＋曲妥珠單抗±氟維司群與曲妥珠單抗＋化療相比，可顯著改善激素受體陽(yáng)性且人類表皮生長(zhǎng)因子受體HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存^[1]。本次更新數(shù)據(jù)顯示，阿貝西利＋曲妥珠單抗±氟維司群與曲妥珠單抗＋化療相比，總生存延長(zhǎng)近1年，安全性良好，與既往研究一致^[2]。

研究背景

　　大約70%的乳腺癌為激素受體陽(yáng)性，其中又有近20%屬于HER2陽(yáng)性，即雙陽(yáng)性或三陽(yáng)性乳腺癌^[3,4]。對(duì)于這類晚期患者，指南一般建議優(yōu)先考慮抗HER2聯(lián)合化療，若不適合化療則考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療^[5]。作為新型細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑，阿貝西利對(duì)CDK4選擇性是CDK6的近14倍，且骨髓抑制較低，可以持續(xù)不間斷用藥^[6]。針對(duì)激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌，既往研究證實(shí)阿貝西利＋氟維司群顯著延長(zhǎng)晚期二線治療患者總生存^[7]；既往體外研究顯示，阿貝西利＋抗HER2靶向藥物，可增強(qiáng)抗HER2靶向藥物的活性且具有協(xié)同作用^[8,9]。針對(duì)激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，monarcHER研究已證實(shí)阿貝西利＋曲妥珠單抗＋氟維司群與化療＋曲妥珠單抗相比，可以顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存^[1]。

研究方法

　　monarcHER研究為多中心三組隨機(jī)對(duì)照二期臨床研究，共入組237例晚期乳腺癌患者。入組條件包括：既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過(guò)CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，排除中樞轉(zhuǎn)移未治或存在癥狀的患者^[1]。237例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者按1∶1∶1隨機(jī)分入3組：

• A組：阿貝西利＋曲妥珠單抗＋氟維司群

• B組：阿貝西利＋曲妥珠單抗

• C組：曲妥珠單抗＋研究者選擇化療方案

　　主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存，次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率、安全性、總生存、患者報(bào)告結(jié)局和藥物代謝動(dòng)力學(xué)等。分層因素包括基線病灶是否可測(cè)量和既往全身治療線數(shù)。同時(shí)，通過(guò)RNA測(cè)序數(shù)據(jù)分析乳腺癌不同內(nèi)在亞型進(jìn)行探索性生物標(biāo)志物分析^[1,2]。

研究結(jié)果

　　基線特征

　　2016年5月31日至2018年2月28日共篩選325例患者，入組意向治療人群237例，各有79例隨機(jī)分配接受阿貝西利＋曲妥珠單抗＋氟維司群（A組）、阿貝西利＋曲妥珠單抗（B組）和曲妥珠單抗＋化療（C組）^[1,2]。

　　在所有亞組中：

• 207例（87%）有可測(cè)量病灶

• 119例（50%）曾接受2～3種既往治療

• 118例（50%）曾接受＞3種治療

　　意向治療人群：

• 曾接受治療的中位線數(shù)為4

• 183例（77%）曾接受內(nèi)分泌治療

• 119例（50%）接受過(guò)帕妥珠單抗治療

• 232例（98%）患者曾接受恩美曲妥珠單抗治療

　　已公布無(wú)進(jìn)展生存

　　A組與C組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存8.3個(gè)月比5.7個(gè)月（延長(zhǎng)2.6個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比：0.673，95%置信區(qū)間：0.45～1.00，P=0.05）。B組與C組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存5.7個(gè)月比5.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.94，95%置信區(qū)間：0.64～1.38，P=0.77）。兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異^[1]。

　　最終總生存結(jié)果

　　截至2022年3月31日，157例患者死亡，其中A組、B組、C組分別死亡50例、54例、53例（63%、68%、67%）。中位隨訪52.9個(gè)月時(shí)，A組、B組、C組中位總生存31.1個(gè)月、29.2個(gè)月、20.7個(gè)月：

• A組與C組的風(fēng)險(xiǎn)比：0.71（95%置信區(qū)間：0.48～1.05，雙側(cè)P=0.086）

• B組與C組的風(fēng)險(xiǎn)比：0.84（95%置信區(qū)間：0.57～1.23，雙側(cè)P=0.365）

　　阿貝西利＋曲妥珠單抗±氟維司群與化療＋曲妥珠單抗相比，中位總生存絕對(duì)獲益8.5～10.4個(gè)月，總死亡風(fēng)險(xiǎn)減少約16%～29%^[2]。

　　總生存亞組分析

　　阿貝西利＋氟維司群＋曲妥珠單抗與化療＋曲妥珠單抗相比，各預(yù)設(shè)亞組總生存獲益一致^[2]。

　　探索性分析

　　通過(guò)RNA測(cè)序基因檢測(cè)進(jìn)行探索性分析，管腔亞型與非管腔亞型患者相比，無(wú)進(jìn)展生存（8.6比5.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比：0.54，95%置信區(qū)間：0.38～0.79）和總生存（31.7比19.7個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比：0.68，95%置信區(qū)間：0.46～1）都顯著延長(zhǎng)^[2]。

　　安全性

　　長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，與既往已知安全性一致，未觀察到新的安全性信號(hào)^[2]。

研究結(jié)論

　　阿貝西利＋曲妥珠單抗±氟維司群與化療＋曲妥珠單抗相比，激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者總生存改善，中位總生存延長(zhǎng)近1年，同時(shí)安全性可控，與既往研究一致；RNA測(cè)序探索性分析顯示基因檢測(cè)結(jié)果為管腔亞型與非管腔亞型相比，無(wú)進(jìn)展生存和總生存都顯著延長(zhǎng)^[2]。

新見(jiàn)點(diǎn)評(píng)

　　monarcHER研究創(chuàng)新的研究設(shè)計(jì)：目前唯一探索HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌CDK4/6抑制劑聯(lián)合對(duì)比化療聯(lián)合的二期研究

　　目前CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER2藥物治療激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的探索，主要集中于CDK4/6抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗±內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑聯(lián)合恩美曲妥珠單抗±內(nèi)分泌治療以及CDK4/6抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑＋內(nèi)分泌治療^[1,2,10-14]，通?；颊呓?jīng)多線治療（不同研究治療線數(shù)中位2～6.5線），研究主要處于一期（劑量探索階段）和二期。目前已公布研究結(jié)果二期研究主要包括monarcHER（阿貝西利＋曲妥珠單抗±氟維司群）、SOLTI-1303 PATRICIA（哌柏西利＋曲妥珠單抗±來(lái)曲唑）；NCT02657343（瑞博西利＋曲妥珠單抗）^[1,2,10,11]。其中，monarcHER研究是目前樣本量最大、唯一CDK4/6抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗±氟維司群對(duì)比化療＋曲妥珠單抗治療激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二期研究，無(wú)進(jìn)展生存作為唯一預(yù)設(shè)主要研究終點(diǎn)，總生存作為次要研究終點(diǎn)之一，具有很強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義，備受期待！

　　monarcHER研究突破的臨床價(jià)值：阿貝西利是對(duì)激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌唯一總生存臨床延長(zhǎng)的CDK4/6抑制劑

　　monarcHER研究入組患者治療線數(shù)中位達(dá)4線；幾乎全部患者（98%）接受過(guò)恩美曲妥珠單抗治療，阿貝西利治療隊(duì)列超過(guò)70%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（A組和B組分別占73%、71%）。即使對(duì)于難治性且HER2抗體綴合藥物治療失敗的患者，阿貝西利＋曲妥珠單抗＋氟維司群的客觀緩解率仍可達(dá)到36%，與既往曲妥珠單抗或HER2酪氨酸激酶抑制劑＋內(nèi)分泌治療一線或二線治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存約5～8個(gè)月相比，阿貝西利＋氟維司群＋曲妥珠單抗中位無(wú)進(jìn)展生存可達(dá)8.3個(gè)月。同樣是二期研究，阿貝西利與其他CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER2藥物（包括曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗）相比，對(duì)于經(jīng)多線治療的激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，無(wú)論無(wú)進(jìn)展生存還是客觀緩解率，似乎都更好，下圖顯示哌柏西利＋曲妥珠單抗用于經(jīng)2～4線治療且約50%經(jīng)恩美曲妥珠單抗治療，中位無(wú)進(jìn)展生存4.2個(gè)月，客觀緩解率約20%；瑞博西利＋曲妥珠單抗用于經(jīng)恩美曲妥珠單抗治療，治療線數(shù)中位5線的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，客觀緩解率為0%，中位無(wú)進(jìn)展生存僅1.33個(gè)月。從機(jī)制上，阿貝西利對(duì)CDK4選擇性是CDK6的近14倍，且骨髓抑制較低，成為唯一實(shí)現(xiàn)持續(xù)不間斷用藥的CDK4/6抑制劑^[15]，基于MONARCH1和monarchE研究的陽(yáng)性結(jié)果，阿貝西利成為目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌單藥治療及激素受體陽(yáng)性HER2陰性早期高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑^[16]。由于作用機(jī)制獨(dú)特，針對(duì)內(nèi)分泌耐藥和難治的激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌，阿貝西利與同類藥物相比，客觀緩解率和總生存優(yōu)勢(shì)更強(qiáng)^[7]。2022年ESMO大會(huì)首次公布阿貝西利＋曲妥珠單抗＋氟維司群與化療＋曲妥珠單抗相比，總生存獲益數(shù)值有臨床意義，中位總生存絕對(duì)獲益8.5～10.4個(gè)月，總死亡風(fēng)險(xiǎn)減少約16%～29%，證實(shí)阿貝西利＋曲妥珠單抗＋氟維司群對(duì)難治性激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的重要臨床價(jià)值^[2]。

　　monarcHER研究啟示未來(lái)研究方向：CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療作為抗體綴合藥物耐藥后的選擇？更精準(zhǔn)優(yōu)選人群？

　　目前HER2抗體綴合藥物（如德曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗）已成為治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，后續(xù)HER2抗體綴合藥物耐藥后的治療選擇仍不明確^[5]。目前CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER靶向治療方案初步嶄露頭角，monarcHER研究入組的激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者幾乎全部（98%）曾接受過(guò)恩美曲妥珠單抗治療，總生存延長(zhǎng)近1年，雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是有臨床意義，或可作為HER2抗體綴合藥物失敗后的治療選擇之一。此外，monarcHER研究通過(guò)RNA測(cè)序基因檢測(cè)進(jìn)行探索性分析，基因檢測(cè)結(jié)果為管腔亞型與非管腔亞型的患者相比，無(wú)進(jìn)展生存和總生存都顯著延長(zhǎng)。該結(jié)果在SOLTI-1303 PATRICIA研究中也同樣被驗(yàn)證，通過(guò)采用50基因分析，管腔亞型與非管腔亞型患者相比，無(wú)進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)^[10]。因此，未來(lái)或許通過(guò)RNA測(cè)序或50基因分析對(duì)患者區(qū)分是否管腔亞型，探索CDK4/6抑制劑的優(yōu)選人群，通過(guò)精準(zhǔn)分型進(jìn)一步改善結(jié)局，更好地造福患者。

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