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原創(chuàng)文章，未經(jīng)許可，請勿轉(zhuǎn)載 一、精準時代下CDK4/6抑制劑的選擇
背景：HR+（激素受體陽性）乳腺癌雖然總體的預(yù)后比較好，但是難免有患者進展成晚期，晚期患者主要依賴于內(nèi)分泌治療和化療，近幾年在內(nèi)分泌治療的策略上聯(lián)合靶向治療取得了突破性的進展，以CDK4/6（細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（cyclin-dependent kinase 4 and 6,CDK4/6）為代表的靶向治療藥物給了激素受體陽性的乳腺癌患者更長的生存期和更好的生活質(zhì)量。宋國紅教授將圍繞如何在精準時代下選擇CDK4/6抑制劑這一話題進行討論，內(nèi)容分為以下三個部分：CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI（芳香化酶抑制劑，aromataseinhibitor）是HR+晚期乳腺癌的一線標準；從藥物療效方面探索CDK4/6抑制劑的選擇；從不同安全性結(jié)局探索CDK4/6抑制劑選擇二、宋國紅教授對精準時代下CDK4/6抑制劑的選擇的討論1.CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI是HR+晚期乳腺癌的一線標準對于HR+晚期乳腺癌的的治療方法經(jīng)歷了若干年的變遷，最早1896年的時候，卵巢切除對晚期乳腺癌起到治療的作用，后續(xù)出現(xiàn)了一些內(nèi)分泌治療的藥物，包括他莫昔芬（Oncomox，Soltamox，Crisafeno，tamoxifen，Tamofen）、芳香化酶抑制劑（AI），藥物性卵巢抑制，氟維司群（Faslodex，F(xiàn)ulvestrant）、依維莫司（Everolimus，Afinitor）等，繼之后出現(xiàn)了里程碑式的CDK4/6抑制劑如帕博西利（palbociclib，Ibrance）、阿貝西利（Abemaciclib，Verzenio）和瑞博西利（kryxana，Kisqali，ribociclib），目前在中國上市的有帕博西利、阿貝西利兩種CDK4/6抑制劑。對于CDK4/6抑制劑臨床有很多的研究，包括一線的HR+、HER2-晚期乳腺癌使用AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑，二線的氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑，包括帕博西利、阿貝西利的各種臨床研究都取得了非常好的結(jié)果，包括PFS（progression-free survival，無進展生存時間）獲益、OS（Overall Survival，OS）獲益，所以對于這種HR+乳腺癌的治療，已經(jīng)全面開啟了內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑靶向治療的時代。CDK4/6與Cyclin D（細胞周期蛋白D）結(jié)合形成復(fù)合物，促進2D蛋白的臨床分化，使ERF（Epidermal repair factor，上皮修復(fù)因子）釋放，促進細胞周期從G1（first gap，合成前期）期向S期（synthesis，DNA合成期）的轉(zhuǎn)化，從而促進腫瘤細胞的增殖。CDK4/6-Cyclin D復(fù)合物在乳腺癌細胞周期G1-S期進程中起關(guān)鍵作用。應(yīng)用CDK4/6抑制劑可以抑制CDK4/6- Cyclin D復(fù)合物的形成，從而阻斷了一系列后續(xù)的活化，抑制了細胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)化，抑制了細胞的增殖，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。目前為止，不同國家上市的CDK4/6抑制劑如下所示：
阿貝西利：在歐美和中國獲批
對于受體陽性乳腺癌和HER2-（人類表皮生長因子受體2陽性）乳腺癌，目前國內(nèi)指南一致推薦內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑作為一線標準治療。目前內(nèi)分泌治療已經(jīng)完全進入內(nèi)分泌靶向治療的時代。
CDK4/6抑制劑+AI一線治療顯著改善了HR+HER2-乳腺癌（激素受體、人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌）患者的預(yù)后，對于一線內(nèi)分泌治療選擇的臨床研究有很多，例如：(1) 帕博西利經(jīng)典的PALOMA-2研究：帕博西利經(jīng)典的PALOMA-2研究，是一項隨機（2:1）多中心國際雙盲III期試驗，本試驗一共有全球超過200個中心參與，一共入組666名患者，試驗組接受palbociclib治療（125mg d1-21，q28d）并聯(lián)合服用來曲唑（2.5mg qd），對照組服用來曲唑+安慰劑作為一線方案治療絕經(jīng)后ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，對其無進展生存期（PFS）進行評估）的研究。MONARCH3為一項隨機雙盲Ⅲ期臨床研究，納入493例晚期HR陽性、HER2陰性、未進行系統(tǒng)治療的絕經(jīng)后、晚期乳腺癌患者，患者隨機分組，分別接受Abemaciclibi/安慰劑(150 mg，bid)聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑(阿那曲唑1 mg qd，或來曲唑2.5 mg qd)治療。主要研究終點為研究者評估的PFS，次要研究終點為療效評估及安全性。計劃在發(fā)生189例事件后進行中期分析。以上兩項研究都是針對一線臨床研究的數(shù)據(jù)，在PALOMA-2的臨床研究中，一線帕博西利聯(lián)合AI，其PFS從14.5個月延長至27.6個月，有一個顯著的延長，但是目前還沒有達到中位生存的數(shù)據(jù)，臨床獲益率從70%提高到84.9%，臨床獲益率顯著提高。對于阿貝西利，其PFS也有顯著的延長，從14.8個月延長至28.2個月，臨床獲益從71%增長到78%。對于CDK4/6抑制劑一線治療的Ⅲ期研究：相較MONARCH-3，PALOMA-2納入更多內(nèi)分泌不敏感人群，試驗結(jié)果更具有信服力。綜上所述，內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑是國內(nèi)外指南一致推薦的一線標準治療。對于不同特征的亞組人群（比如是否有骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、伴隨疾病等）會影響CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療的相對獲益。在PALOMA-2的臨床研究中，帕博替尼聯(lián)合AI（芳香化酶抑制劑）不受轉(zhuǎn)移部位和既往內(nèi)分泌治療史、年齡等影響，在各亞組具有PFS顯著獲益。而阿貝西利聯(lián)合AI在不同亞組中的PFS獲益不同。乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率極高，而且很多患者初次發(fā)生轉(zhuǎn)移時的骨轉(zhuǎn)移較多。在PALOMA-2的臨床研究中，對于僅有骨轉(zhuǎn)移的患者，PFS從11個月延長至36個月，其絕對獲益達到25個月之久。在MONARCH-3的臨床研究中，其PFS從26個月到38個月，相對來說獲益低一些。僅有骨轉(zhuǎn)移的的患者，帕博西利的獲益相當顯著。在meta分析（Meta-analysis是用于比較和綜合針對同一科學(xué)問題研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)方法，其結(jié)論是否有意義取決于納入研究的質(zhì)量，常用于系統(tǒng)綜述中的定量合并分析）數(shù)據(jù)中，納入了6個臨床研究探索發(fā)現(xiàn)，帕博西利聯(lián)合AI治療僅骨轉(zhuǎn)移患者的PFS顯著優(yōu)于AI方案。另一個meta分析中，帕博西利聯(lián)合AI治療僅骨轉(zhuǎn)移患者的PFS顯著優(yōu)于基礎(chǔ)的方案。（2）內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移：帕博西利聯(lián)合AI治療顯著改善肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。在真實世界的數(shù)據(jù)中可以看出：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，帕博西利聯(lián)合AI治療顯著延長PFS以及OS；肺轉(zhuǎn)移患者中，帕博西利聯(lián)合AI治療顯著延長PFS以及OS。對于一線治療的患者，在PALOMA-2的臨床研究中，入組患者既包括內(nèi)分泌敏感人群也包括22%的繼發(fā)耐藥人群，其PFS均有明顯的獲益。在MONARCH-3的臨床研究中，入組患者均是內(nèi)分泌敏感人群，阿貝西利的PFS未能顯著獲益?？偟膩碚f，通過以上分析可以得出，帕博西利聯(lián)合AI一治療內(nèi)分泌敏感、繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥、新發(fā)轉(zhuǎn)移患者，均有顯著PFS獲益，降低疾病進展的風險，達到40%-50%的比例。對于伴隨疾病是否會影響mPFS的延長，對帕博西利進行一系列的分析，根據(jù)PALOMA-2的臨床研究分析，即使伴有胃腸道疾病、骨骼肌肉疾病、代謝疾病、心臟血管疾病帕博西利聯(lián)合AI治療均顯著延長PFS。以上研究表明，CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI一線治療PFS獲益有顯著提高，在后續(xù)不同的治療方案下，均繼續(xù)保持持續(xù)獲益，達到總生存的獲益。3.從不同安全性結(jié)局探索CDK4/6抑制劑選擇（1） CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)：對于患者來說，我們更希望在保證患者生活質(zhì)量的同時達到一個臨床的獲益。帕博西利的不良反應(yīng)有白細胞的下降，中性粒細胞的減少，發(fā)生比例在80%以上，還有頭暈惡心等。阿貝西利不良反應(yīng)除了中性粒細胞的減少80%以上，還有80%的腹瀉。這些不良反應(yīng)會影響患者的依從性，因為不良反應(yīng)而停藥或者劑量減半的情況，帕博西利永久性停藥是10%作用，劑量減半約36%。因此在臨床應(yīng)用的過程中，如遇到不良反應(yīng)嚴重的情況會考慮停藥或者減量。帕博西利聯(lián)合AI一線治療的不良反應(yīng)少、耐受性好、患者依從性高。藥物的不良反應(yīng)分為可感知的不良反應(yīng)和不可感知的不良反應(yīng)，比如帕博西利引起的中性粒細胞減少癥為不可感知的不良反應(yīng)，因此對患者的生活質(zhì)量無影響。另外，根據(jù)阿貝西利對大鼠腸道上皮細胞的影響可以看出，阿貝西利對于腸道的毒性會強一些，可能原因是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白COK9介導(dǎo)了阿貝西利相關(guān)的腸道毒性，而帕博西利對于腸道上皮細胞影響較小。阿貝西利治療引起的腹瀉和合并一些血栓性的疾病，可能會影響患者的預(yù)后和生命安全，所以在應(yīng)用過程中要密切關(guān)注這些不良反應(yīng)，及時給予積極的治療，希望在取得較好的臨床治療效果的同時也能降低對患者生活質(zhì)量的負面影響。Meta分析中，帕博西利的不良反應(yīng)中性粒細胞減少，阿貝西利不良反應(yīng)除了中性粒細胞減少外還有腹瀉、貧血等，因此得出帕博西利的總體安全性和耐受性優(yōu)于阿貝西利。關(guān)于停藥率，一項網(wǎng)絡(luò)meta分析表明，帕博西利聯(lián)合AI停藥率顯著低于阿貝西利聯(lián)合AI。（2）應(yīng)對不良反應(yīng)的措施：因此在CDK4/6抑制劑治療過程中需要密切監(jiān)測不良反應(yīng)。對于帕博西利更多的關(guān)注血常規(guī)，在用藥的前兩個月，建議每兩周查一次血常規(guī)，若后續(xù)的血常規(guī)比較穩(wěn)定，可以適當延長血常規(guī)檢查的間隔。對于阿貝西利，血常規(guī)的檢查同帕博西利一樣，另外還要關(guān)注電解質(zhì)的監(jiān)測，如患者出現(xiàn)因腹瀉引起的電解質(zhì)失衡，要及時糾正，此外還要關(guān)注肝功的監(jiān)測，血栓的監(jiān)測。。（3）CDK4/6抑制劑在特殊人群中的使用注意事項如下：CDK4/6抑制劑使用無年齡差異，年輕人和老年人用法無差別；在心血管疾病的患者人群中也可以使用；但是在合并胃腸疾病、肝膽疾病、高凝風險疾病中有一些區(qū)別，帕博西利推薦使用，阿貝西利要謹慎使用，應(yīng)該密切關(guān)注不良反應(yīng)；對于孕婦，這兩種藥物都是禁用的。綜上所述，對于CDK4/6抑制劑的選擇，應(yīng)該遵循量體裁衣的原則，根據(jù)患者人群的特征和合并癥的特征去選擇一個合適的CDK4/6抑制劑。對于合并疾病比較多、老年患者來說，帕博西利的推薦級別相對較高一些，在其他狀況的人群中，阿貝西利的推薦級別較高，因此在臨床使用過程中應(yīng)該根據(jù)不同人群特征進行選擇。(1) 對于受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌陰性的患者內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑是一線治療的標準選擇。PALOMA-2的臨床研究明確表明，PFS的顯著獲益包括內(nèi)分泌敏感人群、激發(fā)耐藥人群都有顯著的獲益，尤其是對于僅有骨轉(zhuǎn)移的患者，PFS會到達36個月，對于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移也有PFS和OS的獲益。在真實世界的臨床研究中也有OS的獲益。(2) 應(yīng)該密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)如中性粒細胞降低、腹瀉等，臨床用藥應(yīng)該根據(jù)患者人群的特征及合并疾病的特征進行量體裁衣式用藥，實現(xiàn)患者的最大獲益。
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