1991年，John Hardy和Colin L. Masters等科學(xué)家發(fā)表了阿爾茨海默?。ˋD）淀粉樣蛋白假說奠基性的三篇論文[1~3]。約10年后，2000年，靶向淀粉樣蛋白的藥物Gantenerumab啟動(dòng)了一期單劑量遞增研究[4]。

這一啟航，就是20年的漫長航行。而這片廣闊的海域總是波濤洶涌。在淀粉樣蛋白假說奠基后的30 年里，一邊是支持證據(jù)的不斷暴漲，一邊是質(zhì)疑聲浪的此起彼伏。

雖然經(jīng)歷了一系列跌宕起伏，但抗淀粉樣蛋白藥物仍然是AD新藥研發(fā)最強(qiáng)勁的脈搏。在今年的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）上，Gantenerumab又給我們帶來了新的希望。

“在今年的AAIC年會(huì)上，Gantenerumab發(fā)布了一系列研究結(jié)果，其中最吸引我的是一項(xiàng)參照真實(shí)世界隊(duì)列來評(píng)估Gantenerumab治療認(rèn)知改善的研究?！标戃娷娽t(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王延江教授對(duì)奇點(diǎn)網(wǎng)介紹說，“這項(xiàng)研究讓我們對(duì)高劑量Gantenerumab治療的認(rèn)知改善效果有了新的認(rèn)識(shí)?！?/strong>

Gantenerumab是一種全人源IgG1抗體，以亞納摩爾親和力與淀粉樣蛋白（Aβ）聚合物上的構(gòu)象表位結(jié)合，通過募集小膠質(zhì)細(xì)胞并激活吞噬作用，來清除各種形式的Aβ聚合物（包括寡聚物、原纖維和斑塊）[5]。

Gantenerumab分別于2010年和2014年，啟動(dòng)了針對(duì)前驅(qū)性AD和輕度AD患者的3期臨床試驗(yàn)SCarlet RoAD（SR）和Marguerite RoAD（MR）[6~7]。雖然這兩項(xiàng)研究均因未能通過中期無效性分析而終止，但探索性分析提示，提高Gantenerumab的劑量或許能夠提升療效。

隨后，SR和MR轉(zhuǎn)化為開放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究（OLE），參與者根據(jù)此前的用藥情況，分不同組別，逐步滴定到每月1200 mg Gantenerumab。

高劑量的Gantenerumab顯示出了強(qiáng)勁的淀粉樣斑塊清除能力。在OLE階段，36月時(shí)的PET亞組分析顯示，80%的患者（30名參與者中的24名）PET淀粉樣蛋白降低到陽性閾值以下[8]。說明這些患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊已經(jīng)被清除到正常人的水平。

高劑量Gantenerumab具有強(qiáng)勁的淀粉樣斑塊清除能力

2021年10月，Gantenerumab的不懈努力贏得了一個(gè)可喜的收獲，Gantenerumab獲得了FDA突破性療法認(rèn)定[9]。

當(dāng)然，清除淀粉蛋白斑塊不是目標(biāo)，改善認(rèn)知才是關(guān)鍵。由于兩項(xiàng)研究在OLE階段缺乏對(duì)照組，因此想要探索認(rèn)知改善情況，就需要一個(gè)高度匹配的外部參照隊(duì)列。

在今年的AAIC年會(huì)上，羅氏公布了SR&MR研究OLE階段，參照外部隊(duì)列的認(rèn)知改善情況[10]。參照隊(duì)列來自大名鼎鼎的ADNI隊(duì)列。SR&MR OLE與ADNI參照隊(duì)列在基線特征方面高度匹配，這些表征基線特征的維度包括：年齡、性別、基線時(shí)的BMI、教育年限、APOE4攜帶情況、基線時(shí)的CDR-SB、MMSE、以及ADAS-Cog13的分值。

SR&MR OLE與ADNI參照隊(duì)列在基線特征方面高度匹配

在主要認(rèn)知終點(diǎn)CDR-SB方面，相比于參照隊(duì)列，在104周時(shí)，Gantenerumab將CDR-SB相對(duì)于基線改變延緩了0.753，延緩百分比為23.9%；而到156周時(shí)，這兩項(xiàng)值分別為1.844和38.9%。

R&MR OLE與ADNI參照隊(duì)列的CDR-SB改變情況

“CDR-SB是早期AD臨床研究中的主要認(rèn)知終點(diǎn)。我們看到在這項(xiàng)研究中，隨著時(shí)間的推移，Gantenerumab治療組CDR-SB相對(duì)于基線改變的值與參照組逐漸拉開，到了156周，差異絕對(duì)值已經(jīng)達(dá)到了1.844”王延江教授告訴奇點(diǎn)網(wǎng)，“從改變的絕對(duì)值上來看，應(yīng)該具有一定的臨床認(rèn)知改善的意義。”

臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）由Hughes等于1982年提出，是由醫(yī)生對(duì)知情者和患者進(jìn)行問詢的認(rèn)知評(píng)價(jià)工具。CDR量表的評(píng)分方法有兩種，即總分計(jì)算（CDR-GS）和6項(xiàng)內(nèi)容相加計(jì)算法（CDR-SB）。

CDR-SB相對(duì)來說使用更加廣泛，分為0、0.5-4.0、4.5-9.0、9.5-15.5、16.0-18.0分五檔，分別對(duì)應(yīng)CDR-GS的沒有癡呆（0）、可疑癡呆（0.5）、輕度癡呆（1）、中度癡呆（2）和嚴(yán)重癡呆（3）。

2019 年的一項(xiàng)研究，系統(tǒng)估算了認(rèn)知量表分值改善的最小臨床意義差異，并按認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層。 結(jié)果表明，最小臨床意義差異對(duì)應(yīng)的分值改善隨疾病嚴(yán)重性而增加。對(duì)于輕度認(rèn)知障礙（MCI）和輕度AD，CDR-SB的最小差異分別為0.98和1.63分，代表有臨床意義的認(rèn)知變化[11]。

本次研究中，相較于參照隊(duì)列，Gantenerumab治療組在156周時(shí)，CDR-SB的差異絕對(duì)值達(dá)到1.844，高于1.63分， 提示這種改善或具有可感受的臨床意義。

“很多抗Aβ藥物早期臨床試驗(yàn)的失敗，帶給我們很多啟發(fā)，比如：我們給藥的劑量可能不夠大，我們治療時(shí)間和觀察的時(shí)間也可能不夠長，對(duì)于此前一些抗Aβ藥物的分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)淀粉樣斑塊的清除的確伴隨著認(rèn)知下降的減緩，治療組和對(duì)照組之間的認(rèn)知下降差異可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而進(jìn)一步擴(kuò)大?！蓖跹咏淌谌绱嗽u(píng)價(jià)。

就在今年的AAIC大會(huì)上，羅氏的科學(xué)家展示了一個(gè)基于大量觀察性研究的預(yù)測(cè)模型Q-ATN。利用這個(gè)模型，科學(xué)家估算Gantenerumab治療持續(xù)5年時(shí)間，會(huì)進(jìn)一步提升CDR-SB的改善幅度[12]。

不過，不管是基于參照隊(duì)列的比較，還是預(yù)測(cè)模型的測(cè)算，Gantenerumab治療對(duì)于認(rèn)知能力的改善最終仍然需要嚴(yán)格的三期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2017年，Gantenerumab啟動(dòng)了面向前驅(qū)性和輕度AD的GRADUATE研究，采用高劑量皮下注射治療[13]。這一研究將在今年四季度公布結(jié)果，對(duì)高劑量Gantenerumab的認(rèn)知改善情況做堅(jiān)實(shí)的驗(yàn)證。

2022年7月21日，《科學(xué)》雜志的一篇報(bào)道指出，著名神經(jīng)科學(xué)家Sylvain Lesné多篇論文涉嫌圖片造假，其中包括一篇AD領(lǐng)域內(nèi)引用前五的重要論文。這篇論文研究的重點(diǎn)是Aβ寡聚體Aβ*56 。

對(duì)此王延江教授表示：“《科學(xué)》雜志的報(bào)道，再加上很多中文媒體的跟進(jìn)造成了一定程度的誤解。學(xué)術(shù)造假的確不能容忍，但是由此引發(fā)對(duì)AD淀粉樣蛋白假說的全盤否定是不科學(xué)的。”

事實(shí)上，至今無法確證存在的Aβ*56，僅僅是眾多Aβ可能的寡聚體中的一個(gè)。Aβ單體由APP蛋白依序水解產(chǎn)生，單體聚集為寡聚體、原纖維，并最終沉積為淀粉樣蛋白斑塊。Aβ寡聚體實(shí)際上是一個(gè)多態(tài)的、處于亞穩(wěn)態(tài)的異質(zhì)性群體[14]。因此，Aβ*56一篇學(xué)術(shù)論文存在問題，并不能否定科學(xué)家在Aβ寡聚體方面的多年研究，亦不能擴(kuò)展到對(duì)整個(gè)Aβ假說的質(zhì)疑。

時(shí)至今日，腦脊液（CSF）中的Aβ42或PET淀粉樣蛋白成像，已經(jīng)成為定義AD譜系癡呆不可或缺的證據(jù)，足見淀粉樣蛋白假說的根基。但由于CSF為有創(chuàng)檢查，而PET價(jià)格昂貴，很難普及，因此尋找更便捷的液體生物標(biāo)志物成為最近幾年的絕對(duì)熱點(diǎn)。

但遺憾的是，血漿Aβ水平的研究令人失望，不少研究呈現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果?？傮w看來，在正常人群和AD患者中，血漿Aβ水平的差異程度不大（約15%）[15]。

“在今年AAIC年會(huì)上，Gantenerumab的另一項(xiàng)研究，為我們展示了血漿生物標(biāo)志物在檢測(cè)藥物療效中的潛力，值得我們后續(xù)做更多的探索。”王延江教授向奇點(diǎn)網(wǎng)介紹。

在SR&MR OLE的研究中，研究者使用羅氏診斷的 Elecsys? 免疫測(cè)定法測(cè)量血液中的Aβ42、Aβ40，以及pTau217和pTau181等生物標(biāo)志物，計(jì)算了所有參與者相關(guān)指標(biāo)從基線到第3年的平均百分比變化[16]。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每4周一次1200mg的長周期Gantenerumab治療在兩項(xiàng)試驗(yàn)中均可以增加血液中Aβ42和Aβ40水平。治療同時(shí)降低了血液中pTau的量，這可能提示Gantenerumab介導(dǎo)淀粉樣斑塊移除并同時(shí)作用于下游的tau病理。

Gantenerumab治療對(duì)血液標(biāo)志物的影響

“這一結(jié)果很好地?cái)U(kuò)展了我們的思維。治療后血液中Aβ42的增加，可能的機(jī)制包括，藥物誘導(dǎo)淀粉樣蛋白在大腦中移除或降解，從而增加了血液中Aβ42的含量；也可能是藥物延長了Aβ42在周圍循環(huán)中的時(shí)間。”王延江教授進(jìn)一步期待，“如果AD的疾病修正療法真正走上臨床，那么我們是非常需要一個(gè)便捷的生物標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)療效的，Gantenerumab的這項(xiàng)研究展現(xiàn)了血液標(biāo)志物在療效監(jiān)測(cè)上的前景?！?/strong>

100多年前，Alois Alzheimer首次通過解剖發(fā)現(xiàn)AD患者大腦內(nèi)存在淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，人類第一次近距離看到了這個(gè)吞噬我們的記憶的怪獸。100多年后的今年，我們依然在跟這個(gè)怪獸搏斗。

“我們?cè)谂R床上接觸很多患者，都是子女帶過來看病。我問這些老人，旁邊站著的是誰啊？他們很茫然，因?yàn)椴徽J(rèn)識(shí)自己的孩子。AD領(lǐng)域太需要一款突破性的藥物了，所以我非常期待Gantenerumab的GRADUATE研究，希望能帶給我們驚喜。”王延江教授充滿期待地說，“如果這款藥物最終證明能夠改善認(rèn)知，而且能夠居家皮下注射用藥，那將是AD治療的突破?！?/strong>