文章來源：中華糖尿病雜志, 2020,12(11) : 873-878

作者：俞牧雨 劉芳

單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市重中之重代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重點實驗室

摘要

微循環(huán)障礙是糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)之一。糖尿病患者血糖控制不佳可導(dǎo)致微血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生和血管通透性增加等血管結(jié)構(gòu)改變，同時伴有血管舒張功能障礙和血液流變學(xué)異常，而微循環(huán)的這些變化可通過引發(fā)能量代謝障礙、山梨醇積聚和肌醇耗竭及氧化應(yīng)激異常增高等效應(yīng)進(jìn)而造成DPN的發(fā)生發(fā)展。前列腺素E1、前列環(huán)素衍生物和胰激肽原酶和磷酸二酯酶抑制劑等藥物可通過不同機(jī)制改善微循環(huán)障礙，增加神經(jīng)組織血流灌注，減輕神經(jīng)組織缺血缺氧性損傷。

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口老齡化和人民生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病等慢性非傳染性疾病的發(fā)病率大幅增加。2017年中國疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國20歲以上成人糖尿病患病率增長至10.9%，據(jù)此可推測我國成年糖尿病患者人數(shù)約為1.14億, 已成為世界糖尿病患者人數(shù)最多的國家［1］。作為糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）的患病率也隨之增加，美國流行病學(xué)調(diào)查顯示約半數(shù)以上的糖尿病患者將會出現(xiàn)DPN。2010年上海的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示30歲以上2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者DPN發(fā)病率約為61.8%［2］，因此，DPN越來越受到人們的關(guān)注，對其病因和發(fā)病機(jī)制的研究變得尤為重要。

關(guān)于DPN發(fā)病機(jī)制目前已經(jīng)提出了多種學(xué)說，如代謝紊亂、微循環(huán)障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏和免疫損傷因素等，其中微循環(huán)障礙在DPN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮極其關(guān)鍵的作用。本文就DPN中微循環(huán)障礙的表現(xiàn)、微循環(huán)障礙在DPN發(fā)病機(jī)制中的作用及基于改善微循環(huán)障礙的DPN治療進(jìn)展綜述如下。

一、DPN中微循環(huán)障礙的表現(xiàn)

1.血管結(jié)構(gòu)改變：對輕至重度DPN患者的神經(jīng)活檢研究顯示，其神經(jīng)內(nèi)膜微血管發(fā)生了基底膜厚度增加、周細(xì)胞變性和內(nèi)皮增生等結(jié)構(gòu)變化。糖尿病時，持續(xù)高血糖環(huán)境造成組織蛋白分子的非酶糖基化反應(yīng)異常增多，生成了穩(wěn)定的不可逆共價化合物即糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation endoproduct，AGE），可與血管壁骨架蛋白結(jié)合，堆積于血管壁，并促進(jìn)周細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β，導(dǎo)致周細(xì)胞纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原蛋白含量增多，進(jìn)而刺激微血管基膜增厚，管腔狹窄，神經(jīng)內(nèi)膜血流減少，血-神經(jīng)屏障破壞，神經(jīng)元和施萬細(xì)胞受到損傷導(dǎo)致神經(jīng)變性［3］。

AGEs沉積于基底膜，與膠原蛋白和層黏連蛋白交聯(lián)，進(jìn)而造成基底膜電負(fù)荷改變，血管通透性增加。此外，AGEs可與其受體RAGE結(jié)合，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，并造成氧化應(yīng)激損傷［4］。

2.血管舒張功能障礙：血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮（nitrogen oxide，NO）由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）催化生成，具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)局部血流灌注的作用。Walton等［5］研究表明DPN患者皮膚組織活檢中的eNOS水平降低，NO合成減少，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降，神經(jīng)灌注不足引起神經(jīng)組織缺血。

內(nèi)源性長效縮血管活性因子內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)血管張力，具有強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)。DPN時，內(nèi)皮素-1水平升高，它可直接導(dǎo)致周圍組織微血管收縮，也可通過抑制NO產(chǎn)生，阻礙血管收縮，加重神經(jīng)組織缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)纖維髓鞘變性，神經(jīng)傳導(dǎo)速度變慢［6］。

花生四烯酸在血管內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧合酶的催化下生成前列腺素（PGI2和PGE2），可通過增加血管平滑肌細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量促進(jìn)局部血管舒張。此外，PGE1還可通過調(diào)節(jié)NO和內(nèi)皮素-1的水平調(diào)節(jié)血管舒張功能［7］。

3.血液流變學(xué)異常：DPN患者紅細(xì)胞變形能力下降，聚集增多，黏附力下降，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧。與無并發(fā)癥的糖尿病患者相比，DPN患者的血小板和纖維素沉積增多，血小板抗聚集能力下降，流速減慢。其原因為DPN時花生四烯酸代謝異常，血小板凝集劑血栓素合成增加，血小板聚集抑制物PGI2和PGE2合成減少，激活血小板，促進(jìn)血小板黏附聚集，從而阻塞毛細(xì)血管［8］。

二、微循環(huán)障礙在DPN發(fā)生機(jī)制中的作用

1.能量代謝障礙：葡萄糖是神經(jīng)元細(xì)胞的主要能量來源，其氧化磷酸化是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的主要生成途徑。當(dāng)DPN微循環(huán)障礙時，神經(jīng)灌注顯著下降，氧氣含量降低，ATP合成大大減少，神經(jīng)組織中軸突運(yùn)輸、離子濃度平衡的維持等對ATP需求量較大的生物學(xué)過程被顯著抑制，從而導(dǎo)致DPN的發(fā)展［9］。

軸突運(yùn)輸減少不僅抑制了神經(jīng)元胞體合成的蛋白質(zhì)流向軸突末端以傳遞突觸小泡（神經(jīng)遞質(zhì)）、結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)（基質(zhì)、微管和神經(jīng)絲）等，也使逆行運(yùn)輸至胞體的軸突末端內(nèi)的代謝產(chǎn)物及其攝取的神經(jīng)生長因子、神經(jīng)生長素等神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，導(dǎo)致神經(jīng)軸索營養(yǎng)障礙、再生受損，甚至纖維萎縮脫落，嚴(yán)重影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能。離子通道對能量代謝的損害十分敏感。其主要特點是Na+、Ca2+、Cl-內(nèi)流增加及K+外流增加，Na+-K+-ATP酶活性降低，細(xì)胞發(fā)生腫脹、水泡形成和膜損傷，造成神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢［10］。

2.山梨醇積聚和肌醇耗竭：當(dāng)氧氣供應(yīng)有限時，神經(jīng)髓鞘的醛糖還原酶可使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨糖醇，而無需利用氧化磷酸化初始磷酸化所需的2個ATP分子。因此，當(dāng)微循環(huán)障礙造成氧氣含量較低時，細(xì)胞中的葡萄糖通過醛糖還原酶途徑生成大量的山梨醇，并在山梨醇脫氫酶作用下生成果糖［11］。但是由于神經(jīng)組織內(nèi)無果糖激酶，導(dǎo)致山梨醇和果糖大量沉積于周圍神經(jīng)，具有較強(qiáng)親水性的山梨醇刺激神經(jīng)細(xì)胞水腫，胞內(nèi)滲透壓增高，造成神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性、壞死，繼而導(dǎo)致節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性。

此外，大量沉積的山梨醇和果糖抑制了神經(jīng)組織對肌醇的攝取，胞內(nèi)肌醇減少，其水解產(chǎn)物二酯酰甘油減少，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性下降，神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，傳導(dǎo)速度減慢。

3.氧化應(yīng)激：當(dāng)微循環(huán)障礙，氧氣缺乏時，醛糖還原酶異常激活使大量還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸耗盡時，可導(dǎo)致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生［12］。Kasznicki等［13］研究表明DPN患者血中ROS氧化終產(chǎn)物丙二醛增多，而可阻斷ROS的抗氧化酶超氧化物歧化酶水平下降，證實DPN體內(nèi)存在著異常增高的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可激活A(yù)GE和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通路，介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β、白細(xì)胞介素-1等炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷［14］。

過量的ROS會加速脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的破壞，當(dāng)ROS導(dǎo)致DNA斷裂時，可激活聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP），進(jìn)而導(dǎo)致線粒體損傷和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ROS還可造成Na+-K+-ATP酶活性降低，減少神經(jīng)節(jié)去極化，進(jìn)而減慢神經(jīng)傳導(dǎo)速度。同時，ROS可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞周圍的周細(xì)胞收縮，從而破壞微血管屏障并增加通透性，微循環(huán)障礙加重，形成惡性循環(huán)［15］。

三、基于改善微循環(huán)障礙的DPN治療

1.前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）：PGE1可激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶生成cAMP，使血管平滑肌舒張，具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。此外，它還可改善紅細(xì)胞變形能力，降低血液黏度，抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善微循環(huán)障礙，防止神經(jīng)組織缺血缺氧性損傷。Wu等［16］將128例DPN患者分為兩組，PGE1組給予脂質(zhì)微球包裹的PGE1靜脈注射及胰島素治療，對照組僅給予胰島素治療，10 d治療后，與對照組相比，PGE1組密歇根州神經(jīng)病變篩查儀（Michigan neuropathic screening instrument，MNSI）評分顯著改善（由6.43±1.87下降至4.61±1.69, P<0.01)，正中、尺、腓腸神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）明顯增快（P<0.01），下肢足底、拇指感覺閾值明顯提高（P<0.01）。另一項Meta分析回顧了包含1 136例DPN患者的16項隨機(jī)對照試驗，結(jié)果顯示與單獨使用甲鈷胺相比，PGE1與甲鈷胺聯(lián)合使用可顯著加快正中神經(jīng)MNCV（MD 6.29, 95%CI 4.63~7.94, P<0.000 01）和SNCV（MD 5.68, 95%CI 3.53~7.83, P<0.000 01）及腓神經(jīng)MNCV（MD 5.36, 95%CI 3.86~6.87, P<0.000 01）和SNCV（MD 4.62, 95%CI 3.48~5.75, P<0.000 01），且沒有與藥物干預(yù)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生［17］，表明PGE1是治療DPN有效且較為安全的藥物。

2.前列環(huán)素衍生物：包括貝前列素鈉等?？膳c血管平滑肌和血小板的前列環(huán)素受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板和擴(kuò)張血管作用。此外，前列環(huán)素衍生物可促進(jìn)內(nèi)皮中eNOS表達(dá)，增加內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生，從而改善微循環(huán)。一項雙盲、隨機(jī)、對照試驗將99例患有DPN但無外周動脈疾病的T2DM患者［41%為男性，年齡（60±6）歲］隨機(jī)接受貝前列素鈉（40 μg，tid）或安慰劑治療8周，雖然安慰劑組神經(jīng)癥狀也有一定程度改善，但貝前列素鈉組癥狀評分（total symptom score，TSS）較安慰劑組改善更為明顯（2.80±2.48比1.60±1.94, P=0.009），且更多的患者在服用貝前列素鈉后表現(xiàn)出TSS顯著改善的跡象（83.7%比62%, P= 0.015）［18］。

3.胰激肽原酶（pancreatic kininogenase，PKase）：又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，是一種絲氨酸蛋白水解酶，是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成成分，可以降解激肽原，生成緩激肽和胰激肽，擴(kuò)張小血管和毛細(xì)血管，提高血流量，降低血管通透性。同時，還能激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，增加纖溶活性，減少血中纖維蛋白水平，降低血黏度，防止血栓生成。此外，PKase可通過激活緩激肽和組胺對血栓烷的負(fù)反饋，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列環(huán)素，有效改善微循環(huán)障礙。

Jin等［19］將104例DPN患者隨機(jī)分為3組：A組接受PKase和標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖控制治療，B組接受PGE1和標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖控制治療，C組僅接受標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖控制治療。結(jié)果顯示，與C組相比，A組和B組的MNSI評分明顯降低，腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)的MNCV和腓腸神經(jīng)的SNCV得到了更好的改善，而A組和B組在治療結(jié)束時未發(fā)現(xiàn)明顯差異，表明PKase具有與PGE1相似的DPN治療效果，但PKase醫(yī)療成本僅為PGE1的18.9%，因此，PKase是治療DPN經(jīng)濟(jì)有效的藥物。

4.磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑：己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，為非選擇性PDE抑制劑，可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP并激活蛋白激酶A。它可以增加血流量，對紅細(xì)胞的流變特性產(chǎn)生有益影響，并會增加缺血組織的氧含量，降低血漿和血液的黏度。此外，它通過增加前列環(huán)素來防止血小板凝集，改善血管擴(kuò)張。Hosseini等［20］開展的隨機(jī)、對照、雙盲試驗將60例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者隨機(jī)分為干預(yù)組（己酮可可堿，bid，400 mg）和安慰劑組（bid），治療2個月后己酮可可堿組的周圍神經(jīng)病變癥狀明顯改善（P=0.042）。

PDE5抑制劑可通過抑制PDE5活性減少環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）降解，使cGMP蓄積，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低，血管平滑肌松弛，血流量增加。同時，PDE5抑制劑還可增加神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）和血小板源生長因子（platelet-derived growth factor C，PDGF-C）等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，改善神經(jīng)功能，包括伐地那非、西地那非等。最近的一項貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析回顧了15項關(guān)于PDE5抑制劑在糖尿病勃起功能障礙患者中功效與耐受性的隨機(jī)對照試驗，分析了陽性反應(yīng)率、由基線至研究結(jié)束的國際勃起功能指數(shù)變化、與治療相關(guān)的不良事件等指標(biāo)，結(jié)果表明：（1）對于糖尿病患者，PDE5抑制劑在改善勃起功能和總體性生活滿意度方面通常比安慰劑更有效；（2）基于網(wǎng)狀Meta分析和累計排名曲線下面積分析，伐地那非和美羅那非在功效和避免不良反應(yīng)方面可能優(yōu)于其他PDE5抑制劑，而這兩者之間沒有明顯差異；（3）糖尿病勃起功能障礙患者服用PDE5抑制劑總體上來看較為安全且耐受性良好［21］。

與PDE5同一家族的PDE3被抑制后可提高血小板和血管中cAMP的濃度，并導(dǎo)致血小板聚集和血管舒張的抑制，具有良好的擴(kuò)張血管作用，包括西洛他唑等。國內(nèi)的幾項臨床研究均顯示西洛他唑可以改善DPN患者皮膚感覺異常和減退，肌電圖結(jié)果提示神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯增快［22, 23］，但試驗的方法學(xué)質(zhì)量較差，證據(jù)等級較低，而近期Rosales等［24］進(jìn)行的一項ASCEND研究，共納入47例DPN患者，隨機(jī)分為安慰劑組、低劑量（100 mg/d）和高劑量（200 mg/d）西洛他唑組，12周后3組患者的神經(jīng)癥狀評分均明顯改善，但各組之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異（在12周時，P=0.333），這表明西洛他唑在改善神經(jīng)病變癥狀方面沒有優(yōu)勢。因此，我們?nèi)孕枰_展更多大型臨床研究進(jìn)一步探索西洛他唑?qū)PN患者的有效性及安全性。

5.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）：ACEI包括依托普利、賴諾普利、群多普利等。ACEI可競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE），阻止制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ有強(qiáng)烈的收縮血管作用，因此ACEI可以抑制腎素-血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)的縮血管效應(yīng)，同時還可過增加前列腺素的生成來激活腺苷環(huán)化酶，從而進(jìn)一步促進(jìn)cAMP的生成，改善微循環(huán)障礙。

20世紀(jì)末一項納入了41例DPN患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，群多普利治療12個月后，患者腓神經(jīng)MNCV（P=0.03）和M波振幅（P=0.03）增大，F(xiàn)波潛伏期（P=0.03）減?。?5］。但最近的一項隨機(jī)對照試驗顯示，63例DPN患者隨機(jī)服用喹那普利和安慰劑2年后，喹那普利組MNSI評分和震動感覺閾值（vibration perception threshold，VPT）在治療前后無明顯改善，且治療后與安慰劑組相比無明顯差異［26］。由此可見，ACEI是否對DPN具有改善作用仍具有爭議，需要更大的樣本量、更長的隨訪時間來進(jìn)一步驗證，同時應(yīng)選取早期DPN患者進(jìn)行臨床試驗，以觀察ACEI能否延遲而非逆轉(zhuǎn)DPN進(jìn)程。

6.血管活性肽酶抑制劑：包括坎沙曲等。血管活性肽酶抑制劑是一類可同時抑制ACE和中性內(nèi)肽酶（neutral endopeptidase，NEP）活性的藥物。抑制NEP可通過阻斷C型利鈉肽和緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等血管活性肽的降解來促進(jìn)這些肽的表達(dá)從而改善血管功能。血管活性肽酶抑制劑同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、強(qiáng)化利鈉肽和激肽系統(tǒng)，升高NO水平，具有比ACEI更強(qiáng)烈的抑制血管收縮、促進(jìn)血管舒張作用。有研究表明用血管肽酶抑制劑AVE7688處理鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠8~10周，糾正了糖尿病引起的神經(jīng)內(nèi)膜血流減少，顯著改善了運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，防止了后爪痛覺過敏的發(fā)展［27］。另一項研究指出坎沙曲治療顯著增加了角膜纖維長度，防止了高血糖導(dǎo)致的角膜神經(jīng)密度下降［28］。以上動物實驗結(jié)果表明NEP可能為DPN治療的潛在靶標(biāo)，但尚需人體臨床試驗進(jìn)一步論證其作用。

7.活血化瘀中藥：中醫(yī)認(rèn)為DPN是由于血瘀而引起的側(cè)支阻滯，這會阻止氣血向四肢流動，從而引起麻木和疼痛。因此，通常使用能促進(jìn)氣血流動或散瘀的中草藥來治療DPN。一項包含了16項隨機(jī)對照試驗，共1 173例患者的Meta分析顯示，黃芪桂枝五物湯治療DPN的療效明顯優(yōu)于對照組（OR=0.36，95%CI：0.29~0.46，Z=8.33，P<0.000 01）。但隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量通常較低，需要更大規(guī)模、設(shè)計更完善的隨機(jī)對照試驗來更準(zhǔn)確地評估黃芪桂枝五物湯的臨床有效性［29］。另一項包含了49項隨機(jī)對照試驗，涉及3 639例DPN患者的Meta分析測試了38種不同的中草藥，包含單一草藥（蘆薈、刺五加等）、傳統(tǒng)中成藥（復(fù)方丹參注射液、血塞通膠囊等）和自行配制的中草藥復(fù)方（補(bǔ)陽還五湯、桂枝葛根湯等），這些試驗顯示中草藥對麻木、疼痛等神經(jīng)癥狀的改善和神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化具有積極作用，但多數(shù)試驗的方法學(xué)質(zhì)量較差，證據(jù)等級較低，且對不良事件的報道不足［30］。因此尚沒有足夠證據(jù)支持中藥治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變的有效性和安全性，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

四、總結(jié)

綜上所述，微循環(huán)障礙是DPN的主要病因和致病因素，糖尿病引起微血管形態(tài)及功能的變化，并通過破壞血管通透性等機(jī)制進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧性改變，如ATP缺乏、山梨醇積聚和肌醇耗竭及氧化應(yīng)激增高等，造成神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性、壞死等損傷，誘導(dǎo)DPN的發(fā)生及發(fā)展。PGE1、前列環(huán)素衍生物、胰激肽原酶和PDE抑制劑等藥物可有效改善微循環(huán)障礙，對于預(yù)防、延緩和治療DPN具有十分重要的意義。但許多改善微循環(huán)障礙的藥物仍缺乏足夠的臨床循證學(xué)依據(jù)，今后我們?nèi)詰?yīng)致力于開展大規(guī)模前瞻性臨床研究，為DPN患者微循環(huán)障礙治療的安全性、個體化用藥提供更加充足可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。