中醫(yī)藥方網(wǎng) www. 發(fā)布時(shí)間：2020-11-05

李浩，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國(guó)務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家?，F(xiàn)任中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院老年病學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人、首席研究員，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)，北京市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員等。先后主持“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金及省部級(jí)研究項(xiàng)目10余項(xiàng)，獲多項(xiàng)省部級(jí)科技成果。發(fā)表學(xué)術(shù)論文兩百余篇，申報(bào)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利3項(xiàng)。主編醫(yī)學(xué)《實(shí)用老年疾病診斷與治療》《實(shí)用內(nèi)科病證結(jié)合診斷治療學(xué)》《實(shí)用老年疾病診斷與治療》等專(zhuān)著8部，主編醫(yī)學(xué)科普著作《中醫(yī)保健全書(shū)》《老年疾病防治與調(diào)養(yǎng)》等10余部。

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）一種以記憶力減退，認(rèn)知功能障礙為特征的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，屬于中醫(yī)“呆病”的范疇。目前西醫(yī)針對(duì)阿爾茨海默病尚無(wú)特效藥物，中醫(yī)理論多崇尚補(bǔ)腎生髓或化痰開(kāi)竅等單一治法，臨床效果并不理想。筆者結(jié)合多年臨證體會(huì)和現(xiàn)代研究成果，提出癡呆的綜合病機(jī)學(xué)說(shuō)：虛——髓海不足，腦失所養(yǎng)，與線粒體功能障礙，神經(jīng)元及受體丟失有關(guān)；瘀——瘀阻腦絡(luò)，靈機(jī)不利，與Tau蛋白、血管因素、海馬硬化有關(guān)；濁——痰濁內(nèi)蘊(yùn)，蒙蔽神機(jī)，與老年斑、β-淀粉樣蛋白有關(guān)；毒——久蘊(yùn)成毒，損傷神識(shí)，與細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激、興奮性毒性、突觸損害、病原體感染、炎癥損傷有關(guān)。目前研究主要聚焦于某些腦區(qū)的特定通路及細(xì)胞過(guò)程，忽略了整個(gè)大腦功能的統(tǒng)一。在整體觀和系統(tǒng)觀視野下，阿爾茨海默病病機(jī)得以進(jìn)行不同層次的整合。

虛：髓海不足，腦失所養(yǎng)

精是供養(yǎng)腦的物質(zhì)基礎(chǔ)，髓是組成腦的重要部分，五臟六腑之精通過(guò)化生腦髓，起到充養(yǎng)元神的作用。早在《靈樞·海論》中已記載“髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥?！北砻骶珰馓澨摃?huì)影響腦的生理功能?！夺t(yī)林改錯(cuò)》認(rèn)為“靈機(jī)記性在腦，高年無(wú)記性者，腦髓漸空”提示呆病的重要病機(jī)是由于虛導(dǎo)致的髓海不足，腦失所養(yǎng)。

在現(xiàn)代生物學(xué)中，物質(zhì)與能量是構(gòu)建生命體的基本要素。腦功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)離不開(kāi)神經(jīng)細(xì)胞本身以及能量供給。前者構(gòu)成了腦實(shí)質(zhì)，后者的最基礎(chǔ)環(huán)節(jié)則是發(fā)生于線粒體內(nèi)膜上的三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生ATP?！疤摗钡谋举|(zhì)是物質(zhì)的丟失和能量的減少。線粒體功能障礙是衰老的主要特征之一，在需要高能量的腦組織中，神經(jīng)元幾乎完全依賴(lài)線粒體供能，維持突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)合成等生理活動(dòng)。阿爾茨海默病患者腦組織常見(jiàn)葡萄糖代謝降低、線粒體酶減少和活性氧產(chǎn)生增加，與阿爾茨海默病病情進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)。乙酰膽堿與γ-氨基丁酸是維持學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中神經(jīng)元的興奮-抑制的神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)意識(shí)清醒和學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)。在阿爾茨海默病患者和動(dòng)物模型中都觀察到此類(lèi)神經(jīng)元的大量丟失。此外，從神經(jīng)解剖而言，許多腦研究機(jī)構(gòu)在尸檢報(bào)告中指出阿爾茨海默病患者有海馬體的顯著萎縮。

瘀：瘀阻腦絡(luò)，靈機(jī)不利

氣血是重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，絡(luò)脈是運(yùn)行氣血的通道，全身氣血行于頭部絡(luò)脈起到充養(yǎng)元神的作用。《靈樞·平人絕谷》中記載了“血脈和利，精神乃居”的生理機(jī)制，強(qiáng)調(diào)絡(luò)脈通暢是元神發(fā)揮調(diào)控功能的前提?！堆C論》認(rèn)為“心有瘀血，亦令健忘”表明呆病的重要病機(jī)是瘀導(dǎo)致的瘀阻腦絡(luò)，靈機(jī)不利。

生命體內(nèi)無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行著物質(zhì)交換。從分子層面看，突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)處于不斷的被攝取與釋放的過(guò)程；從細(xì)胞層面看，中心法則伴隨著核酸、氨基酸的流動(dòng)和運(yùn)輸；從組織層面看，腦血管、淋巴管始終運(yùn)送體液。一旦交換效率降低則會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)的堆積，導(dǎo)致細(xì)胞的壞死，最終發(fā)展為組織的硬化?！梆觥钡谋举|(zhì)是物質(zhì)交換效率的降低及其載物的病態(tài)積累。微管蛋白Tau位于神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)錐和有絲分裂紡錘體，具有維持微管組裝和穩(wěn)定性，維護(hù)軸突運(yùn)輸以及提供信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。Tau蛋白在過(guò)度磷酸化后，與微管結(jié)合力降低，導(dǎo)致自身聚合出現(xiàn)雙螺旋絲，繼而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，構(gòu)成了阿爾茨海默病的典型病理特征。阿爾茨海默病患者的血腦屏障功能受損，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和載脂蛋白E異常導(dǎo)致腦血管流動(dòng)性降低，有害物質(zhì)積累的增多。隨著病程的進(jìn)展，最終會(huì)發(fā)展為海馬實(shí)質(zhì)的硬化。

濁：痰濁內(nèi)蘊(yùn)，蒙蔽神機(jī)

津的質(zhì)地清稀，可以滲入血脈滋養(yǎng)元神，液的質(zhì)地稠厚，能補(bǔ)充腦髓濡養(yǎng)元神，津液是元神發(fā)揮調(diào)控作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。氣化不行，津液停滯則留為痰濁，蒙蔽神機(jī)，正如《石室秘錄》所言“痰氣最盛，呆氣最深?！薄疤禎醿?nèi)蘊(yùn)，蒙蔽神機(jī)”是呆病的重要病機(jī)。

從外形特征看，老年斑呈淀粉樣狀，質(zhì)地粘稠；從形成來(lái)源看，老年斑是由于具有生理作用的蛋白過(guò)度沉積而成。因此根據(jù)“取類(lèi)比象”的中醫(yī)學(xué)思維方法，老年斑符合痰濁的特點(diǎn)和產(chǎn)生途徑。阿爾茨海默病患者大腦中的老年斑和其他淀粉樣變主要由不溶性β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）多聚體構(gòu)成。淀粉樣前體蛋白經(jīng)β-位點(diǎn)APP切割酶和γ-分泌酶切割后產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的β-肽，如Aβ-40和Aβ-42?？扇苄訟β在生理狀態(tài)下通過(guò)煙堿受體刺激興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放谷氨酸和天冬氨酸，改善海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)以提高學(xué)習(xí)記憶能力。反之，在淀粉級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為Aβ是阿爾茨海默病發(fā)展的中心事件，病理積累下Aβ?lián)p害突觸可塑性，阻礙長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的形成，造成認(rèn)知功能損害。

毒：久蘊(yùn)成毒，損傷神識(shí)

毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常導(dǎo)致生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，久蓄而成的一種物質(zhì)。元神為清虛之體，不能受邪氣侵犯，否則會(huì)引起調(diào)控功能的失常，正如《素問(wèn)·靈蘭秘典論》論述“主不明則十二官?！?，久蘊(yùn)成毒，損傷神識(shí)是呆病的重要病機(jī)。人體內(nèi)環(huán)境的失衡也會(huì)產(chǎn)生有毒有害產(chǎn)物，妨礙神經(jīng)元活動(dòng)，損傷結(jié)構(gòu)甚至造成不可逆?zhèn)?。Aβ、Tau蛋白不僅具有細(xì)胞毒性，引起神經(jīng)元細(xì)胞的功能障礙和死亡，還具有興奮性毒性損害突觸結(jié)構(gòu)。自由基、活性氧的強(qiáng)氧化性通常導(dǎo)致阿爾茨海默病患者腦細(xì)胞內(nèi)部分RNA的結(jié)構(gòu)斷裂。Aβ以及膠質(zhì)細(xì)胞分泌的活性氧中間體、一氧化氮誘導(dǎo)了腦組織的慢性炎癥。此外，有報(bào)道稱(chēng)單純皰疹病毒1型、朊蛋白病毒與阿爾茨海默病都有較強(qiáng)的聯(lián)系。

總之，老年癡呆病位在腦，病性屬本虛標(biāo)實(shí)。腎精虧虛為其本，痰濁、血瘀、毒邪互結(jié)為其標(biāo)。腎虛與瘀、濁、毒互相影響為其發(fā)病的主要病理機(jī)制。治療上,當(dāng)以補(bǔ)益虛損、填精補(bǔ)髓為原則,并依據(jù)痰濁、血瘀及蘊(yùn)毒的不同輕重，將祛濁、活血、解毒等治法不同程度地貫穿于治療的始終。筆者基于以上假說(shuō)，提出老年癡呆的代表性專(zhuān)方“還腦益聰湯”。還腦益聰湯以何首烏為君，補(bǔ)肝腎、填精髓；人參補(bǔ)臟腑虛損；石菖蒲化濁開(kāi)竅；黃連清熱燥濕，瀉火解毒；川芎引藥上行，活血醒神?，F(xiàn)代研究表明人參、何首烏等成分可改善記憶，提高神經(jīng)興奮性，緩解炎癥狀態(tài)，下調(diào)凋亡信號(hào)。

筆者帶領(lǐng)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立不同動(dòng)物模型，深入探討了老年癡呆發(fā)病機(jī)制，同時(shí)觀察了基于老年癡呆“虛瘀濁毒”病機(jī)基礎(chǔ)的還腦益聰湯復(fù)方或組分的干預(yù)環(huán)節(jié)與靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)有效的防治中藥復(fù)方提供了理論與試驗(yàn)依據(jù)。通過(guò)臨床隨機(jī)、雙盲研究設(shè)計(jì)，觀察了中藥復(fù)方對(duì)老年認(rèn)知功能障礙的影響，探討其作用機(jī)制。相關(guān)研究先后獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助，獲得省部級(jí)科技獎(jiǎng)3項(xiàng)，申請(qǐng)專(zhuān)利2項(xiàng)。臨床上，筆者主持失眠癥及老年記憶減退專(zhuān)題兩個(gè)專(zhuān)題門(mén)診，服務(wù)國(guó)內(nèi)老年患者，取得良好社會(huì)效益。（李浩）