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文/陳根 即便是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)如此發(fā)達的今天，癌癥作為由基因突變導(dǎo)致的細胞異常增殖，依然是全球主要死亡原因之一，也是嚴重危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)預(yù)計，2020年全球癌癥患者約為1.35億。亞洲約占全球新增癌癥患者的48.4%，2020年中國癌癥患者人群超過3200萬。預(yù)防和治療癌癥，依然是當前醫(yī)學(xué)界的重點和難點。其中，隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認知愈漸加深，科學(xué)家們也意識到免疫系統(tǒng)才是對抗癌癥最具殺傷力的武器。近些年來，癌癥免疫治療的興起也讓越來越多的科研團隊開始專注于癌癥疫苗。
疫苗的作用機理其實就是免疫原理。疫苗是一種經(jīng)過改造的病毒或病毒的部件，人體經(jīng)過口服或注射等途徑接種疫苗后，會發(fā)生免疫反應(yīng)。當人體未來遭遇真正的病毒攻擊時，經(jīng)過演習(xí)的免疫系統(tǒng)就可以快速作出反應(yīng)，使人體免受病毒侵害。癌癥疫苗也是同理。20多年前，癌癥疫苗被譽為治療癌癥的重大突破。具體來看，癌癥疫苗是一種通過靶向腫瘤細胞相關(guān)抗原來激活人體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮特異性抗腫瘤效應(yīng)的治療性和預(yù)防性免疫治療策略。癌癥疫苗可以識別特定癌細胞上存在的蛋白質(zhì)，可以阻止癌細胞生長，防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細胞。癌癥疫苗學(xué)的基礎(chǔ)，就是通過向免疫系統(tǒng)提供與腫瘤細胞相關(guān)的抗原來喚醒免疫系統(tǒng)對癌癥存在的認識。一旦免疫系統(tǒng)被喚醒，它不僅能夠在全身范圍內(nèi)持續(xù)搜尋類似的可疑細胞，而且還能保留對異?？乖挠洃?，以便在腫瘤復(fù)發(fā)時能夠再次快速攻擊。目前，人們所熟知的一些癌癥疫苗都屬于預(yù)防性疫苗，如預(yù)防宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。不過，一定程度上來說，HPV疫苗也是病毒疫苗，因為HPV病毒和宮頸癌的關(guān)系非常密切，而疫苗對病毒有非常好的預(yù)防作用，也就預(yù)防了病毒導(dǎo)致的癌癥。至于癌癥治療性疫苗，全球首個也是目前唯一一個獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準的是針對前列腺癌的Provenge，但是，Provenge疫苗的效果有限，患者接種疫苗后平均存活時間只延長了4個月。并且，Provenge高昂的價格、復(fù)雜的治療方案還勸退了不少醫(yī)生和患者，Provenge銷售額2011年只有2.14億美元，和當初夸下?？诘?/span>3.5-4億相差甚多。到2014，因無能力償還巨額債務(wù)，Provenge的開發(fā)商Dendreon經(jīng)宣布破產(chǎn)，其命運走勢令人唏噓。 目前美國還有幾十種各種各樣的癌癥疫苗在臨床實驗中，和Provenge類似，它們都用某一種癌細胞類似物來引起免疫反應(yīng)和免疫記憶。但是，需要指出的是，大多數(shù)治療性癌癥疫苗的臨床試驗結(jié)果都不盡如人意。其中很大一部分原因就在于癌細胞抗原的多樣性和腫瘤免疫逃逸機制。從抗原多樣性來看，盡管一些癌細胞異常高表達的蛋白是非常好的疫苗靶點，像前列腺癌細胞通常會過度表達前列腺酸性磷酸酶一樣，基于此開發(fā)的疫苗也主要依賴主要組織相容復(fù)合體向T細胞呈遞抗原蛋白發(fā)揮作用，就像針對性地找到病毒抗原一，但每個腫瘤患者的呈遞抗原特性和免疫激活的能力卻都非常獨特，這就為大多數(shù)治療性癌癥疫苗的臨床試驗增加了難度。從腫瘤免疫逃逸來看，正常情況下，人體內(nèi)的免疫T細胞是可以監(jiān)測并清除腫瘤細胞的。然而，腫瘤細胞卻可以通過偽裝自己而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。其中，在很多種類的癌細胞表面，都會有一類蛋白叫做PD-L1，當腫瘤細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結(jié)合后，T細胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識別和打擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞得以躲過免疫系統(tǒng)的攻擊。多年來，對癌細胞免疫逃逸機制的認識也引發(fā)了多種用于癌癥免疫治療工具的開發(fā)，包括抗體、肽、蛋白質(zhì)、核酸和免疫活性細胞。而這些技術(shù)應(yīng)用于癌癥疫苗則可以將其分為三大類——腫瘤或免疫細胞疫苗、蛋白質(zhì)/肽疫苗和核酸疫苗（DNA、RNA或病毒載體）。大多數(shù)癌癥疫苗屬于蛋白質(zhì)/肽疫苗，以肽抗原為靶點，可誘導(dǎo)針對特定抗原表位的免疫，這些抗原表位來自于在癌細胞中表達的已接種的蛋白質(zhì)/肽。然而，由于向T細胞提呈肽的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的巨大個體間多樣性，此類癌癥疫苗往往需要個性化設(shè)計。此外，腫瘤細胞常常通過干擾肽呈遞的機制而逃避T細胞介導(dǎo)的免疫，從而使得蛋白質(zhì)/肽疫苗失效。基于癌細胞抗原的多樣性和腫瘤免疫逃逸機制，個性化癌癥疫苗已經(jīng)足夠困難，通用型的治療性癌癥疫苗更是遙遙無期。
顯然，就癌癥而言，如果能開發(fā)一種通用型的治療性癌癥疫苗，或許就將深刻地改變當今癌癥治療格局。這一設(shè)想在今年5月25日，美國 Dana-Farber 癌癥研究所的研究團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上的研究論文得以初步實現(xiàn)。此次研究中，研究人員開發(fā)了一種新型癌癥疫苗，能克服癌癥免疫中的個體差異，即通過靶向 MICA/MICB 應(yīng)激分子激活兩種主要類型的免疫細胞—— T 細胞和 NK 細胞，引起獨立于腫瘤抗原的協(xié)同全面攻擊。初步結(jié)果表明了這一癌癥疫苗在小鼠和恒河猴中的效力和安全性。首先要知道，一般情況下，癌癥免疫療法是通過刺激T細胞活化，使其能夠更有效的來對抗癌癥的。與此同時，更多的NK細胞也在這一療法中扮演著舉重若輕的角色。但NK細胞通常難敵狡猾的腫瘤細胞，原本NK細胞能夠通過識別腫瘤細胞表面表達的應(yīng)激蛋白對其進行攻擊，但腫瘤細胞會通過蛋白脫落而躲避被免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。換句話說，免疫系統(tǒng)難以識別腫瘤的其中一個原因，就是腫瘤細胞更傾向于剝離宿主機體免疫系統(tǒng)能夠識別的其表面的特殊蛋白。而區(qū)別于過去的疫苗設(shè)計，在這項最新研究中，Kai Wucherpfennig 團將這種疫苗靶向兩種表面蛋白 MICA 和 MICB，它們可以激活T細胞和自然殺傷細胞（NK）細胞的配體，加速免疫系統(tǒng)消滅腫瘤。其中，MICA/MICB 是一種細胞應(yīng)激分子，在正常組織中表達量很少，但是在多種腫瘤細胞中表達量明顯上調(diào)。研究表明，MICA/MICB 可以與 T 細胞和 NK 細胞表面的 NKG2D 受體結(jié)合而被效應(yīng)細胞識別，介導(dǎo)對腫瘤細胞的殺傷作用。基于此，Kai W. Wucherpfennig實驗室團隊設(shè)計出的MICB-vax疫苗可以通過增加腫瘤細胞表面蛋白質(zhì)的密度來破壞這種切割過程，研究人員也稱之為“激發(fā)保護性免疫”。目前，科研人員已經(jīng)在MICB轉(zhuǎn)基因小鼠中進行了疫苗接種實驗，類似于人類癌細胞。研究顯示，接種疫苗的小鼠抑制MICB脫落至無法檢測的水平，并顯著增加黑色素瘤細胞MICB的細胞表面蛋白密度，該疫苗在控制表達MICB或MICA的黑色素瘤細胞和淋巴瘤細胞方面顯示出顯著功效。為了對疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶進行評估，在初始免疫后的4個月后，研究人員對小鼠注射了黑色素瘤病毒，發(fā)現(xiàn)小鼠完全受到保護。另外，研究人員對預(yù)防腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性進行了測試，通過在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后對小鼠進行免疫，研究使用了兩種自發(fā)轉(zhuǎn)移模型，黑色素瘤模型和三陰性乳腺癌模型，并對其接種疫苗。在一系列的試驗后，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠在接種疫苗后癌癥轉(zhuǎn)移情況明顯緩解。研究顯示，疫苗大大減少了手術(shù)后1個多月在兩種模型中檢測到的肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，肺切片的組織學(xué)分析進一步表明，與對照組相比，疫苗導(dǎo)致轉(zhuǎn)移數(shù)量和大小顯著減少。由于表達MICA/MICB是腫瘤細胞的普遍特點，因此針對這個靶點的疫苗具有廣譜性，無需給每個患者定制個性化疫苗。同樣，研究人員還在非人類靈長類動物恒河猴中測試了疫苗安全性和免疫原性。研究顯示，所有四只恒河猴在免疫后都產(chǎn)生了抗MICA和抗MICB抗體，并且隨著隨后的加強免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后沒有發(fā)現(xiàn)臨床副作用，為疫苗的安全性提供了初步證據(jù)。雖然對于通用性癌癥疫苗來說，尚需進一步的臨床試驗來評估這種癌癥疫苗在人類中的潛力，但這依然是治療性癌癥疫苗的一個重大進步。
過去的很多年里，人們都“聞癌色變”，但今天，技術(shù)的更新已經(jīng)讓人們擁有了更多面對癌癥的選擇。事實上，早在2006年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就正式宣布將癌癥納入慢性病的范疇。從癌癥治療來看，早在1981年，世界衛(wèi)生組織就提出癌癥作為一種慢性病，其中1/3可以預(yù)防，1/3可以通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療達到治愈，1/3雖然不能治愈，但通過適當治療可以控制并獲得較好的生活質(zhì)量，進而延長生存期。在可治愈方面，從癌細胞出現(xiàn)到長成直徑1cm的癌塊至少需要3年以上的時間，緩慢的生長過程讓人們有充足的時間做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，也是癌癥的二級預(yù)防方式。根據(jù)2014年癌癥美國癌癥協(xié)會（ACS）統(tǒng)計數(shù)據(jù)，癌癥死亡率已經(jīng)穩(wěn)步下降，整體死亡率下降了20％。對于剩余的 1/3 晚期癌癥患者，雖然不可治愈，但隨著醫(yī)學(xué)上治療的幾次大進步，化療、靶向治療、免疫治療等越來越多的抗癌手段的出現(xiàn)，癌癥患者的生存率已經(jīng)大大提高。比如，慢性髓系白血病患者的五年存活率就由15年前的30%提高了90%。只要按時服藥，就可以使患者生存期延長近20年。正如上所述，癌癥作為一種慢性病，1/3可以預(yù)防——30％以上的癌癥通過不吸食煙草、健康飲食、保持身體活動和嚴格限制飲酒等健康的生活方式調(diào)整就可以避免。然而，科學(xué)技術(shù)在提供更高效便捷的生活方式的同時，也讓人們的生活愈發(fā)不規(guī)律和無節(jié)制。《2014年世界癌癥報告》就曾指出：“盡管醫(yī)學(xué)界在很早以前就已經(jīng)明確認定很多導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險因素，例如吸煙、酗酒、不健康飲食、肥胖、缺乏運動等，但這些問題在中低收入國家依然存在。與之相反，發(fā)達國家由于近年來積極倡導(dǎo)健康生活方式，癌癥的發(fā)病和死亡率均出現(xiàn)大幅度下降?！?/span>從與癌癥共處來看，事實上，全球死亡率最高的四類慢性疾?。呵皟晌痪褪前┌Y（28.1%）心腦血管疾?。?/span>27.1%）。不難看出，心血管病的死亡率與癌癥的相當。但大多數(shù)人對心血管病處之泰然，面對癌癥卻如同判了死刑，對癌癥的恐懼遠遠超過了心血管病等其他疾病，恐懼的根源正是大眾對于癌癥“未知和誤解”。從“談癌色變”到“與癌共存”，從面對癌癥的手無足措到今天的通用型癌癥疫苗的開發(fā)，人們已經(jīng)有了更多底氣。
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