一、肺真菌病的概況

我們以前對肺真菌病的認識并不清楚，它是指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關疾病。廣義地講包括胸膜甚至縱膈，也涵蓋了原發(fā)性和繼發(fā)性的感染。肺部真菌感染占內臟真菌感染的首位。中山醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院尸檢報告展示給我們一個非常真實的數(shù)據，肺真菌病在32年之中增加了41倍，數(shù)目非常驚人。

尤其是侵襲性肺真菌病，它直接侵犯肺或支氣管，引起急慢性組織病理性損害導致的臨床疾病。侵襲性肺真菌病分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，常見的病原菌是念珠菌和曲霉菌，其他的病原體如隱球菌、接合菌（主要指毛霉）、肺孢子菌也在逐年增長。

我國一項肺真菌病多中心的回顧性調查[1]顯示肺真菌病患者中70%以上是曲霉菌和念珠菌，其中肺曲霉菌占到37.9%。而我們平時非常少診斷的肺隱球菌病也排到了第三位，這要引起我們每一個呼吸科醫(yī)生在抗感染時的注意。肺隱球菌的感染并不少見，但是在臨床診斷中的診斷率并不是很樂觀。

肺真菌病非?？膳拢目傮w預后較差。其中肺念珠菌病的死亡率是最高的。如果不及時治療，患者的總體全因死亡率高達20.7%，而肺念珠菌病的全因死亡率達到37.7%。

二、肺念珠菌病的診斷

從以上數(shù)據我們可以看到肺真菌病對于人類生命健康有很大的威脅，接下來就來看一看我們如何去診斷它。

首先來看肺念珠菌病的診斷。念珠菌屬于人體的正常菌群之一，它存在于口腔、胃腸道等部位，在一些特殊條件下，它會轉化為致病菌，我們稱之為內源性條件致病菌。

1、危險因素

內源性條件致病菌需要一些特定條件，這些條件包括宿主因素和醫(yī)源性因素。宿主因素包括高齡、既往念珠菌定植、惡性腫瘤、糖尿病等基礎疾病，還包括病情重、營養(yǎng)不良、胃酸抑制等。醫(yī)源性因素包括入住ICU、長期大量使用廣譜抗生素、中心靜脈導管等留置導管的使用、腸外營養(yǎng)治療、機械通氣、假體的植入、接受免疫抑制劑治療等[2]。在這些危險因素存在的情況下，如果念珠菌出現(xiàn)了定植，患者又出現(xiàn)了一些癥狀，我們就應該考慮是念珠菌病或是念珠菌感染。

2、分類

肺念珠菌病分類方式多樣，從感染的部位分為支氣管炎型和肺炎型，按感染的途徑又分原發(fā)（吸入）性念珠菌肺炎和繼發(fā)性念珠菌肺炎。原發(fā)性是發(fā)生并局限于肺部的念珠菌感染，而繼發(fā)性念珠菌病則是由其他部位的念珠菌經過血行播散引起的肺部病變。所以繼發(fā)性念珠菌肺炎的病情更嚴重，預后更差。所以在診斷時一定要注意血培養(yǎng)的采集。

3、癥狀

肺念珠菌病的癥狀非常重要，它分為全身癥狀和肺部癥狀。經總結它的全身癥狀有[2]：

（1）原因不明的發(fā)熱

（2）抗細菌治療無效或癥狀好轉后再次出現(xiàn)發(fā)熱

（3）可有鵝口瘡、皮疹、肌肉酸痛

（4）伴念珠菌血癥時可出現(xiàn)肝、脾多發(fā)性小膿腫、脈絡膜視網膜炎、肝功能異常、不明原因的神志障礙以及低血壓、休克等

肺部癥狀按分型不同各有差異。支氣管炎型的一個特點是咳嗽、咳白黏痰，痰液易拉絲而不易擦凈；肺炎型的臨床癥狀取決于疾病是原發(fā)性或繼發(fā)性、宿主狀態(tài)和肺炎累及的范圍等，情況因人而異，臨床醫(yī)生一定要注意多次、動態(tài)觀察患者狀態(tài)。患者多出現(xiàn)咳嗽，痰量一般較少而黏稠又或痰中帶血，大多不易咳出，也可有呼吸困難、胸痛等癥狀；過敏型患者則會出現(xiàn)類似于過敏性鼻炎或者哮喘的癥狀，表現(xiàn)為反復發(fā)作的流涕、噴嚏、喘息等癥狀。

4、體征

肺念珠菌病的體征往往比較少。臨床查體時注意觀察患者的口咽部常常會發(fā)現(xiàn)鵝口瘡、白膜、厚膩的舌苔等表現(xiàn)。伴隨出現(xiàn)的肺部的干、濕啰音其實并沒有特征性。

5、影像學

肺念珠菌病的病理改變大致有支氣管炎、大面積肺泡腔滲出及實變和大量上皮細胞增生、炎性細胞浸潤，這些變化可同時存在。

CT影像對于臨床醫(yī)生來說非常重要，而肺念珠菌病的影像學表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，主要表現(xiàn)為兩肺散在斑片狀影，肺段或肺葉的實變，以及多發(fā)結節(jié)狀高密度影。

6、可能疑及念珠菌感染的臨床跡象

總結一下可能疑及念珠菌感染的臨床跡象：對可疑細菌感染抗菌治療無效的發(fā)熱、未能證實病原菌的長期發(fā)熱、患者發(fā)熱并伴有粒細胞減少、鵝口瘡、不典型的肺部浸潤、持續(xù)嚴重腹脹伴發(fā)熱、原因不明的肝功能衰竭、膿毒血癥或菌血癥不典型的癥狀、干咳或哮喘、發(fā)熱皮疹肌肉酸痛、發(fā)熱皮疹肌肉酸痛、不能解釋的長時間低血壓（收縮壓h）并且擴容復蘇治療效果差。

7、念珠菌評分

由于念珠菌感染缺乏特異性，我們可以應用「念珠菌評分」（Candida score）[3]來鑒別最可能的侵襲性念珠菌病：嚴重膿毒血癥2分，外科手術1分，腸外靜脈營養(yǎng)1分，多部位念珠菌定植1分。評分是4項5分，2.5分為界值。當患者個體評分＞2.5分時確診念珠菌感染的可能性是≤2.5 評分的7.75倍。該方法的敏感度和特異性可達81%和74%。

8、肺念珠菌病的病原學檢查

● 痰或體液真菌培養(yǎng)不能作為肺部侵襲性念珠菌感染的證據

病原學檢查是確診肺念珠菌病非常重要的手段。但因為念珠菌是一個定植菌，或者叫正常菌群，所以在痰或一般體液中培養(yǎng)出的念珠菌，不能作為診斷肺部侵襲性念珠菌病的證據。有抗感染專家曾講過，痰培養(yǎng)即使培養(yǎng)出90%的念珠菌也不能作為肺部侵襲性念珠菌病的診斷依據。所以我們更重要的是了解是否存在高危因素。如果患者存在明顯的高危因素，有肺部感染的臨床表現(xiàn)又不能用其他病原菌感染解釋，血清真菌感染標志物(如G試驗)陽性，此時痰培養(yǎng)念珠菌為唯一病原體且為反復培養(yǎng)陽性（純培養(yǎng)），可以作為針對念珠菌診斷性或經驗性治療的依據。

懷疑念珠菌肺炎的患者在采集呼吸道標本的同時應做血液樣本的真菌培養(yǎng)，如血培養(yǎng)也分離出念珠菌，且與呼吸道分泌物培養(yǎng)結果相一致，有助于念珠菌肺炎的診斷。

● 組織病理學檢查是診斷肺念珠菌病的金標準

組織病理學檢查是診斷肺念珠菌病的金標準，我們提倡盡可能開展經皮肺穿刺活檢或經支氣管鏡的黏膜活檢和肺活檢，直接取得肺組織做病理學檢查和特殊染色，以明確診斷。下圖是肺部感染病原體念珠菌和曲霉的比較。在位置、排列、數(shù)目、分隔、分枝等方面，這兩種真菌也有一些不同。

圖源：廖萬清，吳紹熙.主編.現(xiàn)代真菌病學.復旦大學出版社.2017年10月第1版第1次印刷.p227

● 血清標志物檢查

血清標志物檢查主要有1,3-β-D-葡聚糖，甘露聚糖，烯醇化酶和念珠菌熱敏抗原。我們要注意血清1，3-β-D葡聚糖檢測2次大于20ng/L，再結合念珠菌培養(yǎng)陽性和臨床表現(xiàn)，也可臨床診斷為念珠菌侵襲性感染。

● G實驗和GM實驗

G實驗是除隱球菌和結核菌之外，各種侵襲性真菌病都有改變的一個檢測。GM實驗僅適用于侵襲性曲霉菌。它的敏感性、特異性都比較高，而且是采血檢測的方式，不需要過多的侵入很方便。但要關注假陽性的問題，G實驗和GM實驗都有若干的假陽性，而且與危重患者的診斷和治療都有密切關系。如白蛋白和球蛋白的輸入，應用磺胺類、多糖類藥物，異體骨髓移植患者，都可能出現(xiàn)相應的一些假陽性。

9、肺念珠菌病的分級診斷

肺念珠菌病主要分為三級[4]：

1、擬診（possible）：至少符合1項前述的宿主因素，同時有肺部感染的癥狀和體征，影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影，經積極的抗菌治療無效。

2、臨床診斷（probable）：至少符合1項前述宿主因素，同時有肺部感染的癥狀和體征，影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影，經積極、正規(guī)抗菌治療無效。血液標本真菌細胞壁成分G試驗連續(xù)兩次陽性。3次以上痰或氣道分泌物培養(yǎng)出同一種念珠菌。

3、確診（proven）：必須具備以下三項之一

（1）肺組織病理檢查，病變組織內可見念珠菌孢子和菌絲，菌絲可侵入組織深層及血管。病變周圍有急慢性炎癥細胞浸潤；

（2）血念珠菌培養(yǎng)陽性同時出現(xiàn)新的肺部炎癥表現(xiàn)，臨床上不能用細菌性肺炎的等其它感染解釋，痰或支氣管分泌物多次連續(xù)培養(yǎng)出與血培養(yǎng)相同種屬的念珠菌；

（3）經支氣管鏡黏膜活檢見組織內有念珠菌孢子和菌絲，周圍有急慢性炎癥細胞浸潤。

三、肺曲霉菌病的診斷

1、分類

肺曲霉菌病是由曲霉菌侵入肺組織所引起的深部真菌感染性疾病。它和念珠菌不同的是曲酶菌不是人體的正常菌群，它是通過呼吸道吸入的，而自然界中曲霉菌是普遍存在的。從臨床分型可分為氣管支氣管曲霉菌病、侵襲性肺曲霉菌病（IPA）、慢性壞死性肺曲霉菌?。–NPA）、曲霉菌球、變應性支氣管肺曲霉菌病。

2、癥狀

侵襲性肺曲霉菌病分原發(fā)性和繼發(fā)性（較常見）。它的臨床表現(xiàn)沒有特異性，主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱大于96個小時，同時積極的抗生素治療無效。肺部的癥狀和體征也缺乏特異性。肺曲霉菌病有一個特點，就是它可以通過血行播散到其他臟器。所以如果我們發(fā)現(xiàn)這樣的患者伴隨多臟器損害時就要提高警惕。

3、危險因素

肺曲霉菌病的危險因素有以下幾點[5]：外周血中性粒細胞小于0.5*109/L，持續(xù)超過10天；應用糖皮質激素三周以上；接受免疫制劑治療；器官移植；遺傳或獲得性免疫缺陷病。

4、影像學

有這些高危因素的患者出現(xiàn)不明原因的癥狀，再結合曲霉菌病的影像學特征就可以做判斷，比如早期出現(xiàn)胸膜下的高密度結節(jié)。大家可以看到下圖這種結節(jié)，數(shù)天后就出現(xiàn)了暈輪征，再過兩周左右就出現(xiàn)實變區(qū)的液化、壞死，出現(xiàn)這種新月體征，也可以單純看到小的空洞，這些都是曲霉菌感染影像學的特點。

圖源：孫龍偉，等. 實用放射學雜志，2009,25（2）:180-183

為什么會出現(xiàn)這種暈輪征？大家可以從病理學方面找到答案。凝固壞死表現(xiàn)為一個結節(jié)，然后外周有一處急性出血，這種急性出血在CT影像學就是磨玻璃影，我們稱之為暈輪征。下面是影像學肺曲霉菌影像學的三大特征，Halo sign、Air-space consolidation、Air-crescent sign（新月體征）。

在胸片上我們可以看到被曲霉菌感染的肺部有大的囊性改變。

5、病原學檢查

病原學檢查痰液經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，曲霉培養(yǎng)2次陽性；支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，曲霉培養(yǎng)陽性；血液標本GM試驗連續(xù)2次檢出陽性，或支氣管肺泡灌洗液GM陽性；血液標本真菌細胞壁成分G試驗連續(xù)連續(xù)2次檢出陽性，這些都可以作為肺曲霉菌病的診斷依據，但是他們不是確診的金標準，確診的金標準還是需要組織病理學檢查。

2017年301醫(yī)院做了一些研究，給了我們一個非常好的提示，曲霉菌特異性IgG檢測相比于IgA和IgM檢測在中國人群中顯示出更好的敏感性和特異性。而在另一項浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院的前瞻性多中心研究中，特異性IgM抗體檢測的價值同樣有限，不考慮作為診斷IPA的優(yōu)先推薦方法。

6、分級

繼發(fā)性侵襲性曲霉菌病也是分級的，它的擬診、臨床診斷、確診和念珠菌相似，這里就不再贅述。

四、肺真菌病新的檢查手段——mNGS

對于肺真菌病的檢查，我們講了傳統(tǒng)的方法，有沒有新的辦法呢？這次新冠病毒的病原可以這么及時、準確的檢測，要感謝宏基因組二代測序 (mNGS)的病原檢測。它不依賴于傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)，直接對臨床樣本中的核酸進行高通量測序，然后與數(shù)據庫進行比對分析，根據比對到的序列信息來判斷樣本包含的病原微生物種類。與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比，mNGS診斷真菌病方面優(yōu)勢巨大。所以我們對于這個檢測方法不管是現(xiàn)在還是未來都應該重點去關注。

國外的報道對mNGS技術檢測的陽性率也給予了充分的肯定。我們對于這種mNGS和未來的三代甚至更高的這種基因檢測應該抱有更多的期待。我想它對我們臨床的支持和幫助會非常巨大。并且對患者來說，這是低損害、低成本、更快捷、高準確性的診斷方法和手段。

參考文獻

1.劉又寧. 中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調查. Paper presented at: 中華醫(yī)學會第七屆全國呼吸道感染學術大會暨第一屆多學科抗感染治療學術研討會, 2011; 中國遼寧大連.

2.施毅, 劉又寧, 張波, 周新. 肺念珠菌病. 中國感染與化療雜志, 2011,11(02):114-118.

3.León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Almirante B, Nolla-Salas J, Alvarez-Lerma F, Garnacho-Montero J, León M. A bedside scoring system ('Candida score') for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Critical care medicine, 2006,34(3):730-737.

4.肺真菌病診斷和治療專家共識. 中華結核和呼吸雜志, 2007,30(11):821-834.

5.周新. 侵襲性肺曲霉病診治需要注意的幾個問題. 中國臨床新醫(yī)學, 2019,12(01):1-4.

專家介紹

陳宏

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導師；中國康復醫(yī)學會呼吸康復專業(yè)委員會 副主任委員；中華醫(yī)學會呼吸病分會間質病學組 委員；中國醫(yī)師協(xié)會呼吸病分會 常務委員；中華預防醫(yī)學會呼吸病預防與控制專委會 全國委員；國家呼吸內科專業(yè)質控中心專家委員會 全國委員 ；中國老年醫(yī)學會呼吸病學分會 全國委員 ；中國殘疾人協(xié)會肺康復委員會 常委；中國戒煙聯(lián)盟 理事。

本文由《呼吸界》編輯 孫煜然 整理自中華預防醫(yī)學會第七屆呼吸疾病預防與控制學術會議，感謝陳宏教授的審閱修改！

本文完

責編：Jerry