癌癥精準(zhǔn)治療時代，比化療更具靶向性、能進(jìn)一步提升療效并減少副作用的靶向治療，重要性已經(jīng)深入人心。隨之而來的是對應(yīng)檢測手段的普及，基因檢測已經(jīng)逐漸成為了癌癥診斷及治療中的關(guān)鍵性檢測手段，與病理檢測重要性相當(dāng)。

大部分患者已經(jīng)意識到了靶向治療的優(yōu)勢，不少患者也已經(jīng)肯定了基因檢測的必要性。有一些患者，更是主動做基因檢測、甚至是多次做基因檢測，只為了能抓住一個使用靶向藥物的希望。

但一次穿刺得到的病理組織數(shù)量是很有限的，“白片”非常珍貴。有的患者因?yàn)榉N種原因，或沒有選到可靠的檢測機(jī)構(gòu)，或沒有選對合適的檢測panel，或需要參加臨床試驗(yàn)才發(fā)現(xiàn)檢測的權(quán)威度不夠，還需要重新再做一次的時候卻發(fā)現(xiàn)切片不夠了。

直到這個時候，很多患者才意識到，基因檢測的選擇也是非常重要的！

這次基因藥物匯就針對“基因檢測”這個話題，整理幾個癌癥患者經(jīng)常遇到的問題，以及經(jīng)常走入的誤區(qū)。

基因是遺傳的基本單元，是攜帶著遺傳信息的DNA或RNA序列。這些遺傳信息由親代傳遞給子代，也就是由父母傳遞給我們。

人類有五只手指，這是基因控制的；我們有黑色的頭發(fā)，這也是基因控制的。對于細(xì)胞來說，它們會組成皮膚、組成肌肉、組成肝臟，這是基因控制的；細(xì)胞在完成工作之后死亡，例如“生命”只有大約三個多月的紅細(xì)胞，是由基因控制的；當(dāng)它們不再發(fā)揮功能，并且不在正確的時間死亡，甚至?xí)ㄟ^偷偷增殖來把這種行為傳遞下去的時候，也是基因控制的——不過是由癌細(xì)胞內(nèi)“出錯”的基因來控制的。

基因檢測，就是一種查明這些“出錯”基因的手段。

有些“錯誤”是可以遺傳的，也就是“胚系突變”；但大多數(shù)是在人的一生當(dāng)中隨機(jī)發(fā)生的，也就是“體系突變”。這是兩種不同類型的基因檢測。

除此以外，基于“錯誤”發(fā)生在整個從基因到蛋白質(zhì)的合成過程當(dāng)中的位置，也有不同的檢測類型。

DNA→RNA→蛋白質(zhì)，圖源維基百科

如果“錯誤”發(fā)生在DNA的階段，那么就需要采用DNA水平的檢測；如果“錯誤”發(fā)生在mRNA的階段，那么就需要mRNA水平上的檢測；發(fā)生在蛋白質(zhì)的“錯誤”，主要依靠免疫組織化學(xué)（IHC）檢測來判斷。

基因檢測該怎么選擇，這其實(shí)是患者們最應(yīng)該關(guān)注的問題。

在前面我們提過，有的患者選到了不太權(quán)威的機(jī)構(gòu)，測出來的結(jié)果不太準(zhǔn)確，原本應(yīng)該存在的驅(qū)動基因突變沒有查出來；也有的患者選擇了小panel檢測，查的靶點(diǎn)比較少，結(jié)果全是陰性，測完也沒法指導(dǎo)治療；還有患者最初對基因檢測了解不多，選了第一代檢測，后來得知還有第二代檢測，想再重新做的時候組織切片已經(jīng)用光了……

不同類型的基因檢測之間有什么優(yōu)劣、又該如何選擇呢？

在“檢測多少個基因”這個問題上，最重要的考慮因素其實(shí)有兩個。第一，經(jīng)濟(jì)是否足夠?qū)捲?；第二，?jì)劃做什么樣的治療，或者當(dāng)前的癌種需要考慮什么樣的治療。

對于第一點(diǎn)，基因檢測的價格并不便宜，尤其是全基因檢測，價格更是昂貴。對于經(jīng)濟(jì)情況不那么寬裕的患者，如果傾家蕩產(chǎn)只完成了一個基因檢測，后續(xù)卻沒有錢治療了，那絕對是得不償失。

而對于第二點(diǎn)，如果患者的治療意愿僅僅是用上已經(jīng)獲批的藥物，那么只需要完成幾個由指南推薦的重點(diǎn)靶點(diǎn)的檢測，也就是可以選擇小panel的檢測方案；但如果患者希望在未來廣泛尋找臨床試驗(yàn)，那可能就需要按照大部分試驗(yàn)項(xiàng)目的要求，選擇更大panel的檢測、甚至全基因檢測，以及權(quán)威性得到認(rèn)可的公司。

當(dāng)然，也有一些試驗(yàn)公司會為想?yún)⒓优R床試驗(yàn)、并且初步符合篩選要求的患者提供免費(fèi)的基因檢測。關(guān)于這一點(diǎn)大家可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。

研究者指出，在絕大多數(shù)常見突變中，SNP檢測的準(zhǔn)確性還是非常理想的：敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值四個指標(biāo)均可以達(dá)到99%以上。但是隨著突變頻率的降低，敏感度和陽性預(yù)測值兩個指標(biāo)迅速下降。

舉例而言，對于BRCA1和BRCA2突變，SNP檢測的敏感度僅有34.6%，陽性預(yù)測值為4.2%。

研究中所對比的四項(xiàng)指標(biāo)，是對于一種檢測手段比較全面的四項(xiàng)評價標(biāo)準(zhǔn)。用通俗一些的語言來解釋它們的意義，可以總結(jié)成四句話：

敏感度指在發(fā)生了特定突變的患者當(dāng)中能夠檢測出來的比例，即真陽性÷（真陽性+假陰性）；

特異度指在不存在特定突變的患者當(dāng)中能夠排除出來的比例，即真陰性÷（假陽性+真陰性）；

陽性預(yù)測值指檢測結(jié)果認(rèn)為存在特定突變的患者當(dāng)中有多少患者是真的存在這一突變的，即真陽性÷（真陽性+假陽性）；

陰性預(yù)測值指檢測結(jié)果認(rèn)為不存在特定突變的患者當(dāng)中有多少患者是真的不存在這一突變的，即真陰性÷（真陰性+假陰性）。

這四項(xiàng)指標(biāo)越接近100%，就意味著一種檢測手段越是準(zhǔn)確、越接近金標(biāo)準(zhǔn)。因此，這項(xiàng)大樣本研究的結(jié)果證實(shí)，目前臨床上普遍使用的SNP檢測在常見突變型的檢測中表現(xiàn)良好，但是對于一些比較復(fù)雜而罕見的“罕見突變”，就有些捉襟見肘了。

另一項(xiàng)針對非小細(xì)胞肺癌的研究則是發(fā)現(xiàn)，接受EGFE、ALK、ROS1單基因檢測得到結(jié)果為陰性的患者，再次通過NGS檢測，有10%的患者被發(fā)現(xiàn)其實(shí)是陽性。例如其中5例之前結(jié)果是ALK陰性的患者被發(fā)現(xiàn)其實(shí)是ALK陽性，后續(xù)都順利地接受了對應(yīng)的靶向治療。

做了基因檢測，有多大的可能性是“白做”？研究者們也非常關(guān)注這個問題。一篇近期發(fā)表于JAMA Oncology（JAMA腫瘤學(xué)）雜志上的文章，分析了超過千例晚期實(shí)體瘤患者接受第二代測序（NGS）后的臨床獲益。

對于晚期實(shí)體瘤患者來說，基因檢測的臨床意義是什么？在NGS檢測結(jié)果下指導(dǎo)的治療，對于患者來說有多大的益處？

Mi-ONCOSEQ試驗(yàn)共篩選了從2011年5月1日~2018年2月28日期間接受活檢的共計(jì)1138例晚期實(shí)體瘤患者，其中1015例患者成功進(jìn)行了NGS檢測（MET1000隊(duì)列），123例患者檢測未能成功，主要原因包括：

①患者在進(jìn)行檢測前更撤回了同意，或更改了檢測中心，或進(jìn)入了臨終關(guān)懷；

②腫瘤位置特殊，無法安全取得病灶組織；

③取得病理組織中癌細(xì)胞含量不足。

患者的平均年齡為57.5歲，男性538例（53.0%），女性477例（47.0%）；805例（79.3%）患者在入組前接受過全身方案治療；患者從初次診斷出癌癥，到登記入組的平均時間為47個月。

根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，患者檢測出的分子改變被分為三級（Tier）。

1級改變指已有確切的臨床價值的突變，能明確導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的種系突變，以及能夠明確地使患者從FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方案中獲益增加或獲益減少的分子改變；

2級改變包括了能夠從正在研究的、或標(biāo)簽外（off-label）應(yīng)用的治療方案中獲益的分子改變，以及能夠?qū)е禄颊邔δ撤N已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的治療方案耐藥的分子改變；

3級改變指目前尚無治療意義的改變。

根據(jù)研究者公布的結(jié)果，在成功進(jìn)行了NGS測序的1015例患者中，共817例患者（80.5%）存在至少1個潛在的、可能指導(dǎo)治療的1或2級改變。

其中，713例患者（70.2%）的腫瘤存在體細(xì)胞分子改變，并且可用于指導(dǎo)靶向治療或其它方案治療。

在全部1或2級分子改變中，通過DNA測序鑒定出962份（占總數(shù)的94.8%），通過RNA測序鑒定出645份（占總數(shù)的63.4%）。

在這些有潛在可能接受測序指導(dǎo)的治療的患者中，共132例患者（16.2%）最終選擇在測序結(jié)果的指導(dǎo)下接受了治療。從患者入組到開始接受指導(dǎo)治療，中位時間為3.8個月。

其中，49例（37.1%）的患者取得了臨床獲益，其中包括19.7%的超級響應(yīng)（exceptional response），這些患者接受治療的效果極好。

這是一份來自歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）的測序指南，其中推薦了各類癌癥可用于臨床決策的治療性靶標(biāo)，包括非小細(xì)胞肺癌的EGFR、ALK、ROS1，乳腺癌和卵巢癌的BRCA1、BRCA2，乳腺癌的HER2，以及其它實(shí)體腫瘤的PD-1等等臨床非常常用的靶標(biāo)。

分子靶點(diǎn)臨床可行性量表（ESCAT）

我們?yōu)榇蠹铱偨Y(jié)了指南中列舉的八大常見癌癥的各靶點(diǎn)證據(jù)分級，希望能供各位使用參考。關(guān)于二代測序的詳細(xì)信息，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）進(jìn)行了解。

ESMO特別指出，盡管選擇大型基因組測試很可能只能得到極少數(shù)具有臨床意義的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)很可能是選擇小型小組或標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)測方案無法覆蓋、因此完全無法檢出的。患者應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生共同決定是否選擇大型基因組測序。

那有的患者可能就要問了，如果想做免疫治療，也就是用PD-1抑制劑，那么是不是就不用做基因檢測了？

且不說對于免疫治療，PD-L1表達(dá)水平、錯配修復(fù)功能（MMR）以及微衛(wèi)星穩(wěn)定下（MSI）都是重要的指標(biāo)，還有一些特殊的基因突變，也可能嚴(yán)重影響PD-1抑制劑的療效！

大家可以通過我們以前的文章《有人生存期翻倍，有人爆發(fā)進(jìn)展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？》來詳細(xì)了解這部分內(nèi)容。基因藥物匯將和PD-1抑制劑療效相關(guān)的基因?yàn)榇蠹铱偨Y(jié)成了一張圖片，方便大家參考：

一圖了解PD-1抑制劑療效相關(guān)基因

總得來說，想獲得更好的療效，基因檢測還是必不可少的。

To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always.

特魯多醫(yī)生曾經(jīng)用這樣一句話來描述醫(yī)生對于患者的幫助，“有時去治愈，常常去幫助，總是去安慰?！?/p>

對于基因檢測也是如此。有時，我們能夠找到一款藥物，為患者帶來一場生存的“奇跡”；但通常，我們只能提供有限的幫助，為患者延長一段生命；更多的時候，我們是在窮盡一種可能，為患者尋找到任何可能有用的信息。

我們沒法“神化”基因檢測，并非每一位患者都能找到屬于自己的“特效藥”；但它仍然是有重要意義的，可以幫助我們接近那個希望。