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導(dǎo)語(yǔ)：II型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率較低，約1：33000-40000，主要特征是多種非惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（神經(jīng)鞘瘤，腦膜瘤，室管膜瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等）、眼部和皮膚異常表現(xiàn)。NF2發(fā)病年齡較早，約18％的NF2病例在兒童時(shí)期出現(xiàn)，在兒童中的表現(xiàn)復(fù)雜，常難以早期準(zhǔn)確鑒別，且嚴(yán)重程度更高，預(yù)后較差。  01 神經(jīng)纖維瘤病主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，是一種高致病性的常染色體遺傳病 1、疾病概述 神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳疾病，可以表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼和皮膚的發(fā)育異常，主要累及神經(jīng)系統(tǒng)。NF主要包括三種類(lèi)型，I型神經(jīng)纖維瘤病、II型神經(jīng)纖維瘤病和神經(jīng)鞘瘤病，分別有NF1、NF2和SMARCB1（也稱(chēng)為INI1，BAF47或hSNF5基因中的一個(gè)突變）基因突變引起。 其中NF1是最常見(jiàn)的類(lèi)型（96%），其次是NF2（3%），而SWN罕見(jiàn)。II型神經(jīng)纖維瘤病是一種高致病性的常染色體顯性遺傳病，以多種非惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（神經(jīng)鞘瘤，腦膜瘤，室管膜瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等）、眼部和皮膚異常表現(xiàn)為主要特征。 常伴有聽(tīng)力下降，耳鳴和平衡功能障礙的癥狀。NF2比NF更為少見(jiàn)，發(fā)病率在1：33000–1：40000之間，患病率為1：100000。NF2平均發(fā)病年齡18-24歲，診斷年齡大概在20-30歲之間，約18％的NF2病例在兒童時(shí)期出現(xiàn)。  2、NF2的致病基因 NF2的發(fā)生主要是由于NF2基因突變產(chǎn)生截短蛋白所致。NF2基因位于22q12號(hào)染色體上，是一種常見(jiàn)的抑癌基因，編碼merlin蛋白，該蛋白可以負(fù)性調(diào)控雪旺細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)和增殖，當(dāng)體內(nèi)NF2基因發(fā)生突變時(shí)，雪旺細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖失去節(jié)制，導(dǎo)致NF2相關(guān)腫瘤產(chǎn)生。 NF2可能因突變、沉默或等位基因缺失而失活，已在大多數(shù)NF2腫瘤中，發(fā)現(xiàn)了NF2的雙等位基因失活突變。目前已經(jīng)統(tǒng)計(jì)了約400種NF2突變，最常見(jiàn)的致病性突變包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪接突變和微小缺失突變。預(yù)計(jì)90％的NF2突變可能是中止密碼子過(guò)早地被引入，最終產(chǎn)生截短的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤產(chǎn)生。 NF2的突變類(lèi)型與臨床表型具有很強(qiáng)的相關(guān)性，NF2的部分突變類(lèi)型與臨床表型有明確相關(guān)性，包括以下五種類(lèi)型：（1）無(wú)論突變點(diǎn)位于NF2何處，無(wú)義突變和移碼突變均與嚴(yán)重的臨床表型相關(guān)；（2）剪接突變與輕度或中度表型有關(guān)；（3）錯(cuò)義變體通常導(dǎo)致的NF2表型最輕。  （4）截短變異類(lèi)型的產(chǎn)生通常與NF2的腫瘤早期發(fā)生相關(guān)，例如腦膜瘤，周?chē)窠?jīng)腫瘤和脊柱腫瘤，并且截短變異類(lèi)型的死亡率較高，預(yù)后差；（5）發(fā)生在靠近NF2基因DNA鏈上3’的突變（尤其是14-16號(hào)外顯子）與輕度表型有關(guān)，且個(gè)體患腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低。 現(xiàn)今已認(rèn)識(shí)到NF2的突變類(lèi)型與臨床表型的部分聯(lián)系，但家族內(nèi)和個(gè)體間的NF2臨床表現(xiàn)異質(zhì)性仍存在，這表明NF2基因表達(dá)可能受環(huán)境和表觀遺傳因素的影響。在某些情況下，如果NF2及其他相關(guān)基因出現(xiàn)較大的基因片段缺失，可能導(dǎo)致在兒童中出現(xiàn)其他特征，包括畸形，智力障礙和先天性異常。 02 了解神經(jīng)纖維瘤病的臨床表現(xiàn)，可引起耳聾、失明、頭痛、癲癇發(fā)作 在兒童中，NF2的臨床表現(xiàn)主要是眼部、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變。神經(jīng)系統(tǒng)病變包括VS及其他性質(zhì)的神經(jīng)瘤等；皮膚病變主要是皮膚腫瘤（皮膚斑塊、結(jié)節(jié)性神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維瘤）和CALMs；眼部異常包括白內(nèi)障（70-80%）、視網(wǎng)膜改變（12-50%）、斜視和弱視（12%）、視神經(jīng)鞘膜腦膜瘤和其他視神經(jīng)相關(guān)腫瘤（10-27%）和眼運(yùn)動(dòng)異常（10%）。 1、相關(guān)腫瘤 NF2的腫瘤常發(fā)生在顱內(nèi)、脊髓及周?chē)窠?jīng)區(qū)域，根據(jù)其生長(zhǎng)的位置而出現(xiàn)各種癥狀。腫瘤發(fā)生在顱腔可引起耳聾、失明、頭痛、癲癇發(fā)作、步態(tài)異常和等表現(xiàn)；腫瘤發(fā)生在脊髓中可引起感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能障礙，包括癱瘓，膀胱和胃腸功能障礙。腫瘤發(fā)生在中央或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)時(shí)可以導(dǎo)致疼痛，程度與腫瘤大小和數(shù)量成正相關(guān)。  患有NF2的個(gè)體發(fā)生腫瘤惡變的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。據(jù)報(bào)道，在北美和歐洲醫(yī)療中心的1348例NF2患者中，有9例患者患有惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是NF2的特征性腫瘤，近95％的NF2患者有該病，該腫瘤更易在第八對(duì)顱神經(jīng)的前庭分支上形成，可引起耳鳴、眩暈、聽(tīng)力下降和腦干受壓癥狀。 患有單側(cè)神經(jīng)鞘瘤的患者更易發(fā)展為VS，發(fā)展時(shí)間平均約為6.5年，其在在兒童組中發(fā)展為VS的時(shí)間更短，平均時(shí)間為3.25年，雙側(cè)聽(tīng)力喪失的平均時(shí)間為7.3年。神經(jīng)鞘瘤也有可能生長(zhǎng)于其他顱神經(jīng)上，最常受累的是三叉神經(jīng)。 單側(cè)或雙側(cè)均可受累，腫瘤可以沿著脊髓及神經(jīng)根分布或轉(zhuǎn)移，累及周?chē)窠?jīng)及皮膚。腦膜瘤是NF2中第二常見(jiàn)的腫瘤，在體內(nèi)生長(zhǎng)數(shù)量較多，在NF2的中樞神經(jīng)腫瘤中可累及50-75％的患者，且發(fā)病率在逐漸升高，某些腦膜瘤處于靜止期的患者不需要特殊治療。 與NF2相關(guān)的腦膜瘤的發(fā)生率往往比普通散發(fā)腦膜瘤高，盡管腫瘤類(lèi)型和生長(zhǎng)速率各不相同，但一些腦膜瘤生長(zhǎng)數(shù)量顯著快于神經(jīng)鞘瘤。腦膜瘤沒(méi)有像生在特定部位的前庭神經(jīng)鞘瘤那么常見(jiàn)，但常發(fā)生在脊髓周?chē)课?，大腦的鐮狀、額葉、顳葉和頂葉區(qū)域。 2、皮膚異常 皮膚異常是NF2較為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。大約68％的NF2患者有明顯的皮膚異常表現(xiàn)，但這些表現(xiàn)僅能使最多25%的NF2病例被識(shí)別出來(lái)。在NF2的皮膚臨床表現(xiàn)中，咖啡斑比普最為常見(jiàn)，并且在兒童中發(fā)病率較，但其大小、數(shù)量和發(fā)生率依然少于NF1的患者。NF2中的CALMs與NF1相比，色澤更蒼白，邊界不規(guī)則邊，也可能出現(xiàn)色素沉著表現(xiàn)。 咖啡色斑通常在兒童早期出現(xiàn)，可以隨著時(shí)間的發(fā)展增加。皮膚腫瘤也是NF2常見(jiàn)的皮膚異常表現(xiàn)。皮膚腫瘤包括：NF2斑塊，結(jié)節(jié)性神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維瘤）。皮膚斑塊是NF2患者較為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，大多出現(xiàn)在兒童期的早期。扁平的皮膚斑塊屬于皮膚神經(jīng)鞘瘤，表現(xiàn)為界限分明的，色素沉著的病變，直徑通常小于2cm。  3、眼部異常 大多數(shù)NF2患者存在眼部異常表現(xiàn)，包括白內(nèi)障（70-80％），視網(wǎng)膜改變（20-44％），斜視（12-50％），弱視（12％），視神經(jīng)鞘膜腦膜瘤和其他視神經(jīng)相關(guān)腫瘤（10-27％）以及眼外運(yùn)動(dòng)異常（10％）。 視神經(jīng)鞘膜腦膜瘤是NF2的特征性腫瘤，而視神經(jīng)膠質(zhì)瘤包括視神經(jīng)和后視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，由于前庭功能障礙或眼睛受累，可能會(huì)發(fā)生眼球震顫，常伴有面部神經(jīng)失衡。大多數(shù)NF2患者的眼部異常表現(xiàn)較早，因此被認(rèn)為是提示NF2早期診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一。  結(jié)語(yǔ)：NF2是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，主要以多種非惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（神經(jīng)鞘瘤，腦膜瘤，室管膜瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等）、眼部和皮膚異常表現(xiàn)為常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。NF2發(fā)病年齡較早，在兒童中的表現(xiàn)復(fù)雜，常難以早期準(zhǔn)確鑒別，且疾病嚴(yán)重程度更高，預(yù)后較差。重視兒童期NF2，提高早期診斷兒童期NF2的能力，對(duì)于NF2患兒的生存和預(yù)后都有重大意義。 |
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來(lái)自： 想象派武者 > 《III.脊髓及神經(jīng)病變》
