藍斑（LC）釋放的去甲腎上腺素是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，與覺醒、行動和感覺以及學習等多種功能有關，然而LC（LC-NA）中表達去甲腎上腺素的神經(jīng)元的激活是否以及如何促進特定行為尚不清楚。

2022年6月1日，麻省理工學院Vincent Breton-Provencher團隊在NATURE發(fā)文：Spatiotemporal dynamics of noradrenaline during learned behaviour，該文章論述了去甲腎上腺素的時空動力學變化對特定行為產(chǎn)生的影響及其涉及到的機制。

首先，為了評估LC-NA的不同認知作用，并研究其潛在活動，課題組設計了一個 go/no-go測試，并對刺激和表現(xiàn)進行分級。訓練的老鼠聽到聲音提示后通過推動杠桿來響應“go”，并通過保持杠桿不動來響應“no-go”。正確的杠桿推動產(chǎn)生——命中（“hits”），會有水獎勵，而錯誤的杠桿推動產(chǎn)生——誤報（“false alarms”），產(chǎn)生吹氣懲罰（air-puff）。課題組使用Dbh-cre小鼠（LC-NA神經(jīng)元中特異表達archaerhodopsin），并通過光遺傳的方法在整個實驗過程中抑制了LC-NA活動，結果顯示訓練鼠推動杠桿的傾向降低，導致低音刺激時的s-go和s-no go命中率和誤報率降低。換句話說，在弱提示刺激時，LC-NA活動可以促進行為決策。

圖1|LC-NA活性促進對弱刺激的行為反應

有文獻指出LC-NA激活可能發(fā)出意外刺激信號，該信號與促進覺醒介導的行為轉(zhuǎn)變和學習有關。課題組研究了LC-NA活動在吹氣懲罰、水獎勵后對下一次試驗中杠桿推動情況的影響。結果表明，懲罰組命中率、杠桿壓動次數(shù)以及d--prime增加。隨后，課題組為了確定LC-NA活動是否在特定試驗結果期間發(fā)揮作用，發(fā)現(xiàn)在懲罰組中，光遺傳抑制LC-NA活動可消除下一次試驗中命中率的增加，而這種效應可以只在強化學習階段對LC-NA活動抑制復現(xiàn)。這些結果表明LC-NA活動可以整合強化學習信號以提高后續(xù)行動準確性，并且這種效應具有時相性。

圖2|LC-NA活動促進序列反應偏差

為了進一步探究LC-NA活動如何影響行為決策和學習兩個功能，課題組對LC-NA神經(jīng)元使用鈣成像記錄，結果顯示：第一個峰值出現(xiàn)在杠桿推動之前，第二個峰值出現(xiàn)在強化學習過程（獎賞/懲罰）之后，此外，當只有聲音刺激而無強化過程時，第一個峰消失，這表明LC-NA活動不僅僅是由于聲音刺激。隨后，課題組研究了LC-NA神經(jīng)元峰活動與刺激強度之間的關系，發(fā)現(xiàn)第一個峰與音調(diào)強度呈正相關，而第二個峰與音調(diào)強度呈負相關，暗示壓動杠桿前的LC-NA活動編碼行為決策（推杠桿），而獎勵后的LC-NA活動編碼強化學習行為（獎賞/懲罰）。

隨后，課題組通過LC-NA神經(jīng)元鈣成像記錄中檢測誤報和命中信號，發(fā)現(xiàn)LC-NA神經(jīng)元亞群表現(xiàn)出異質(zhì)性。測量了不同試驗類型任務期間記錄的197對LC-NA神經(jīng)元的信號相關性水平，發(fā)現(xiàn)與LC-NA神經(jīng)元中的命中信號相比，誤報信號的相關性更高，即獎賞信號可能被LC-NA部分神經(jīng)元所編碼（模塊化），而誤報反應則被所有的LC-NA神經(jīng)元共同控制（全局化）。此外，課題組通過對同一個神經(jīng)元進行記錄，發(fā)現(xiàn)在每一個環(huán)節(jié)中都沒有改變其特性，此結果進一步驗證了上述LC-NA神經(jīng)元模塊化編碼的結論。

雖然已知皮質(zhì)中的神經(jīng)元活動與任務執(zhí)行和反應偏向有關，但產(chǎn)生這種活動的細胞機制尚不清楚。因此課題組采用逆行和順行示蹤研究LC相關的運動皮質(zhì)(MC)和前額葉(PFC)兩個腦區(qū)，通過比較投射到MC或dmPFC的LC-NA軸突的活動，發(fā)現(xiàn)在壓動杠桿時，靶向到MC的軸突活性顯著增強。多元線性回歸模型顯示：LC-NA:MC軸突中壓力的線性模型貢獻較大，而LC-NA:dmPFC軸突中懲罰的貢獻較大，即MC的投射主要編碼行為決策，而PFC的投射主要編碼強化學習。

圖3|訓練小鼠的鈣成像記錄

總的來說，本文揭示了LC-NA在易化任務執(zhí)行與強化學習期間的時空動力學變化以及LC-NA神經(jīng)元對不同功能的的模塊化/全局化的編碼模式，并對LC-NA:MC投射和LC-NA:dmPFC投射功能做出了分析，發(fā)現(xiàn)了兩種投射模式在行為決策和強化學習中產(chǎn)生的不同效果。

文章來源

https://www./articles/s41586-022-04782-2.pdf