/ 01 /

來(lái)自海洋的神秘力量

阿爾茲海默癥藥物之所以會(huì)成為藥企研發(fā)黑洞，原因在于機(jī)制尚未明確。20世紀(jì)至今，阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)，都是基于各種假說(shuō)進(jìn)行。

這一點(diǎn)，GV-971（低聚甘露酸鈉）有充分的說(shuō)明權(quán)。

GV-971是一種海洋來(lái)源的低聚糖，其當(dāng)前治療阿爾茲海默癥的理論基礎(chǔ)，是基于腸道菌群假說(shuō)：

人體腸道菌群失衡，導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和老年癡呆的發(fā)生。

這一假說(shuō)，是負(fù)責(zé)GV-971研發(fā)的耿美玉教授團(tuán)隊(duì)，于2015年看到國(guó)際上關(guān)于腸道菌群的報(bào)道后，經(jīng)過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)、客觀、公正的探索，歷經(jīng)4年，動(dòng)用50多人，基于2700多只老鼠，做了23次試驗(yàn)，最終得出的結(jié)論。

至此，人們才恍然大悟，原來(lái)GV-971具有同時(shí)靶向腦—腸軸的效果：

不僅能化身為“益生菌”，口服給藥后大部分保留在腸道中，通過(guò)重建倡導(dǎo)微生物群，減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙；

更能化身直搗病灶的戰(zhàn)士，少部分GV-971會(huì)滲透到大腦中，直接抑制可能會(huì)誘發(fā)阿爾茲海默癥的Aβ原纖維的形成，并使預(yù)先形成的原纖維不穩(wěn)定，變成無(wú)毒的單體。

果然，“偉大的發(fā)現(xiàn)”總是在“不經(jīng)意間”得出。

在此之前，耿教授已經(jīng)在阿爾茲海默癥這個(gè)“黑洞”探索近20年。GV-971治療阿爾茲海默癥的作用，也從最初的緩解Aβ蛋白沉淀造成的神經(jīng)元損傷，到抑制對(duì)神經(jīng)元的細(xì)胞毒性，再到后來(lái)的消炎作用——抑制星狀膠質(zhì)蛋白的活性……

總之，耿教授一直在通過(guò)各種相關(guān)實(shí)驗(yàn)，研究GV-971具有不同機(jī)制，治療阿爾茲海默癥的效果，但此前始終未能成藥。

研究阿爾茲海默癥以來(lái)，耿教授團(tuán)隊(duì)一共發(fā)表過(guò)13篇論文。最后一篇，也就是關(guān)于腸道菌群假說(shuō)的論文，沒(méi)有引用過(guò)一篇此前發(fā)表過(guò)的論文。

耿教授表示，過(guò)去數(shù)去年科學(xué)家們對(duì)阿爾茨海默病領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有了飛速的進(jìn)展，2019年的研究主要著眼于腸道菌群和相關(guān)神經(jīng)性炎癥，是一種GV-971治療AD的全新機(jī)制。

因此，此前的12篇文章，都不足以被引用。換句話說(shuō)，那些都o(jì)ut了。

不過(guò)阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)，還是過(guò)于神秘。GV-971也是如此，即便有生物學(xué)、醫(yī)學(xué)功底的人，也不一定能看得懂。

耿教授的解題思路，首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅就跟不上節(jié)奏。他說(shuō)，“我從來(lái)沒(méi)有遇到過(guò)，一種藥物有這么多的靶點(diǎn)可以治療或緩解同一種疾病?！?/p>

并且，在他看來(lái)，如果認(rèn)為耿美玉和綠谷推的971是真藥，無(wú)疑，耿美玉就是生物醫(yī)藥界遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)愛(ài)因斯坦的天才。

/ 02 /

讓慢性病也可以得到快速治療

想要開(kāi)發(fā)一款藥，離不開(kāi)多個(gè)步驟：臨床前研究、一期臨床、二期臨床、三期臨床、審批上市。

動(dòng)輒10年起步，但也有捷徑可走。

根據(jù)CDE下發(fā)的《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》，兩種情形可在臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)：

1、治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的；

2、應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的。

2018年，尚未完成三期臨床的GV-971便基于第一個(gè)條件申請(qǐng)上市。2019年，藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)GV-971上市，要求：

上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

通過(guò)這一途徑上市的藥物，通常是兩個(gè)結(jié)果，一是后續(xù)臨床數(shù)據(jù)不佳，產(chǎn)品退市；二是臨床數(shù)據(jù)較好，打消眾人質(zhì)疑。

GV-971還在努力成為后者。

2021年3月，BMC發(fā)表了GV-971第一個(gè)公開(kāi)的三期臨床數(shù)據(jù)，效果可謂顯著。

數(shù)據(jù)顯示，治療組與安慰劑組從第4周開(kāi)始出現(xiàn)組間差異，之后兩組發(fā)展趨勢(shì)類似，最后在24周開(kāi)始，治療組治療效果持續(xù)提升，而安慰劑組急轉(zhuǎn)直下。

數(shù)據(jù)看上去很不錯(cuò)，但仍無(wú)法回答市場(chǎng)的疑惑：4周的顯著療效，和對(duì)照組24周突然大幅下降，這究竟是為什么？

大家的疑惑點(diǎn)在于，阿爾茲海默癥海默癥屬于慢性衰老退行病，也就是病程進(jìn)展較為緩慢，慢性病真得能得到快速治療？且不說(shuō)治療效果是否能夠立竿見(jiàn)影，安慰組急轉(zhuǎn)直下的可能性，也讓人震驚。

實(shí)際上，在2019年綠谷制藥便披露了上述數(shù)據(jù)，但直到2021年發(fā)表正式研究結(jié)果之時(shí)，這個(gè)疑惑依然沒(méi)能解答。

盡管有疑惑有爭(zhēng)議，卻沒(méi)有完全影響GV-971的口碑。不少醫(yī)生通過(guò)一年的使用，紛紛給GV-971點(diǎn)贊。因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)，甘露特鈉的安全性是強(qiáng)項(xiàng)。

一些參與GV-791臨床綜合組評(píng)定的專家，更是忍不住驚嘆，“在安全性上，總算是填補(bǔ)了空白。”

/ 03 /

Aducanumab向左，

GV-971向右

眾多藥企之所以愿意在阿爾茲海默癥投入重金，原因在于市場(chǎng)前景足夠大。

阿爾茲海默癥是老年期最常見(jiàn)的癡呆類型，全球大約有2500萬(wàn)—3500萬(wàn)存量患者。隨著一些國(guó)家老齡化問(wèn)題加劇，新增患者數(shù)量只會(huì)增多；并且，慢性病都需要長(zhǎng)期服藥。

高患者基數(shù)、服藥時(shí)間持續(xù)長(zhǎng)，妥妥的超級(jí)市場(chǎng)。但上市后的aducanumab和GV-971，卻是一個(gè)向左一個(gè)向右。

Biogen的aducanumab獲批之后，華爾街分析師甚至預(yù)計(jì)，第一個(gè)季度aducanumab銷售額就將達(dá)1600萬(wàn)美元或1700萬(wàn)美元。

他們之所以如此樂(lè)觀，除了aducanumab填補(bǔ)無(wú)藥可用、獨(dú)占市場(chǎng)，還在于較高的定價(jià)——一針4300美元，年治療費(fèi)5.6萬(wàn)美元。

硬幣總有兩面。這一定價(jià)讓不少市場(chǎng)人士感到憤怒，理由主要是，aducanumab機(jī)制并不明確，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市也就算了，還要讓患者服用天價(jià)藥，并且要讓醫(yī)保買(mǎi)單。

用范志毅范大將軍的話說(shuō)，那就是：臉都不要了。

凱撒家庭基金會(huì)分析師估計(jì)，aducanumab可能會(huì)讓Medicare醫(yī)保每年會(huì)花費(fèi)290億美元—1000億美元。

這是什么概念？《紐約時(shí)報(bào)》指出，不管是美國(guó)疾控中心，還是美國(guó)宇航局，一年都花不了290億美元。迫于壓力之下，美國(guó)醫(yī)保局改變口徑，aducanumab醫(yī)保支付對(duì)象，僅限于參加臨床的患者。

有時(shí)候，希望越大失望越大。Aducanumab的實(shí)際銷量非常小，2022年一季度銷售額僅280萬(wàn)美元。迫于經(jīng)營(yíng)壓力，Biogen只能砍aducanumab銷售隊(duì)伍，主推aducanumab的CEO也慘淡下臺(tái)。

相比常年受到華爾街資本熏陶的Biogen，綠谷制藥顯得更有“擔(dān)當(dāng)”。

2021年12月3日，GV-971被首次納入我國(guó)醫(yī)保目錄，月用費(fèi)為1184元，平均患者每日費(fèi)用只需40元。

雖然相比其他慢性病，GV-971的費(fèi)用依然不低。高血壓創(chuàng)新藥阿利沙坦酯片，日治療費(fèi)用最多不超過(guò)10元，仿制藥集采后更是只需幾毛錢(qián)。

但是，綠谷制藥已經(jīng)作出了巨大讓步。降價(jià)前，GV-971每月自費(fèi)金額為3580元，并且還不愁銷路，一度賣到斷貨。

這種情況下，綠谷制藥依然選擇大幅降價(jià)。實(shí)際上，如果沒(méi)有大夢(mèng)想，綠谷制藥的定價(jià)或許會(huì)更低。

獲批上市后，綠谷制藥準(zhǔn)備投入30億美元，支持上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心三期臨床研究、擴(kuò)大適應(yīng)癥和機(jī)制深入研究等，以進(jìn)一步驗(yàn)證GV-971臨床價(jià)值，爭(zhēng)取早日惠及全球患者。

出海，是國(guó)內(nèi)藥企的修煉場(chǎng)。目前敢于出海的，還僅限于極少數(shù)企業(yè)。單從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，綠谷制藥是勇敢的。對(duì)此，有人甚至開(kāi)始憧憬，未來(lái)或許會(huì)上演AD外交。

這將是改變世界的一顆藥。

/ 04 /

被迫終止的國(guó)際三期臨床

不過(guò)，GV-971眼下遇到了天大的難處。新冠疫情來(lái)了，公司沒(méi)錢(qián)了。

5月13日，綠谷制藥發(fā)布聲明表示，甘露特鈉膠囊國(guó)際多中心三期臨床研究提前終止。至于原因，大致分為三點(diǎn)。

第一，全球新冠疫情爆發(fā)伊始，疫情使全球部分醫(yī)藥企業(yè)暫?；騼鼋Y(jié)臨床試驗(yàn)。疫情也對(duì)GV-971等現(xiàn)有院內(nèi)處方產(chǎn)品市場(chǎng)渠道造成沖擊，對(duì)銷售產(chǎn)生重大影響；

第二，已啟動(dòng)的融資，受國(guó)際局勢(shì)及醫(yī)藥資本市場(chǎng)寒冬影響未能即刻到位。而此時(shí)，正值三期臨床入組高峰時(shí)期，短期內(nèi)產(chǎn)生大量資金需求。巧婦難為無(wú)米之炊；

第三，基于對(duì)阿爾茨海默病患者開(kāi)展主觀認(rèn)知功能評(píng)估的特點(diǎn)和需要，疫情在不同區(qū)域不同時(shí)間地反復(fù)爆發(fā)造成更多已入組受試者不能定期參與線下訪視，脫落率呈遞增趨勢(shì)，臨床研究質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和研究成本逐步增加。

基于種種困難，綠谷制藥迫不得已，放棄甘露特鈉國(guó)際三期臨床。

對(duì)于這個(gè)消息，有網(wǎng)友感到痛心疾首。他表示，雖然之前也覺(jué)得GV-971很玄乎，但他還是希望自己錯(cuò)了，希望這個(gè)藥真得能成功。可惜，現(xiàn)在這個(gè)消息，打破了他的幻想。

有人遺憾有人憤慨。作為旗幟鮮明質(zhì)疑GV-971的專家，饒毅教授發(fā)文直言，天才的藥物，居然會(huì)停止國(guó)際臨床研究，更為蹊蹺。綠谷已經(jīng)因?yàn)?71賺了很多錢(qián)。這些錢(qián)難道不足夠做這一點(diǎn)臨床研究？還是因?yàn)閾?dān)心露餡了，所以不敢繼續(xù)。

無(wú)論如何，GV-971暫時(shí)不能拯救全球阿爾茲海默癥患者了。不過(guò)，綠谷制藥沒(méi)有輕易言敗。

綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，公司不會(huì)放棄其布局國(guó)際化市場(chǎng)的遠(yuǎn)期目標(biāo)，各項(xiàng)條件成熟后將會(huì)重啟國(guó)際三期多中心臨床研究。

那么，全球阿爾茲海默癥患者，未來(lái)還有機(jī)會(huì)用上GV-971嗎？

文／蔡九