9 月 21 日是“世界阿爾茲海默病日”。

在中國，大約 1000 萬人被阿爾茨海默癥困擾，居世界之首，大約有 550 萬美國人有阿爾茨海默病。在國內(nèi)，老年癡呆的患病率已隨著年齡的升高呈顯著增長趨勢：75 歲以上達 8.26%，80 歲以上高達 11.4%。

在近百年來，醫(yī)學界雖然通過研究發(fā)現(xiàn)了許多關(guān)于阿爾茲海默癥的致病機理和相關(guān)靶點，如 “β- 淀粉樣蛋白（Aβ）假說”、“Tau 蛋白假說” 等，但仍然尚未完全揭示其涉及多個系統(tǒng)功能障礙的復雜致病機理。

由于阿爾茲海默癥的發(fā)病機理至今沒有徹底闡明，雖然有眾多大藥企都重金投入新藥研發(fā)，但美國 FDA 只批準了 5 款治療阿爾茲海默癥藥物上市，近 17 年來完全沒有新藥獲批。目前為止，還沒有能夠干預病程乃至徹底治愈阿爾茲海默癥的藥物出現(xiàn)。

也正是由于存在巨大的、未被解決的市場需求，阿爾茲海默癥成為了國內(nèi)外藥企集中力量攻克的熱門領(lǐng)域之一。

國內(nèi)：39 項阿爾茲海默癥相關(guān)的臨床試驗正在進行

據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數(shù)據(jù)，截至 2020 年 9 月 21 日，全國共有阿爾茲海默癥藥物相關(guān)臨床試驗 97 項，多達 39 項阿爾茲海默癥相關(guān)的臨床試驗正在進行（如下圖所示）。

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圖丨國內(nèi)正在進行的阿爾茲海默癥相關(guān)臨床試驗（來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

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從試驗進度上來看，長春華洋的琥珀八氫氨吖啶片（一種乙酰膽堿酯酶抑制劑）在國產(chǎn)新藥中的研發(fā)進度較為領(lǐng)先，2017 年率先進入 Ⅲ 期臨床。此外，禮來和阿斯利康共同研發(fā)的 LY3314814（一種β- 分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑藥物）、綠葉制藥的石杉堿甲緩釋片也都處于 III 期臨床階段。

6 種藥物已獲中國或美國監(jiān)管機構(gòu)批準 

2019 年 11 月 2 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)宣布有條件批準治療阿爾茲海默癥原創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，“九期一”）的上市申請，“用于治療輕度至中度阿爾茲海默病，改善患者認知功能”。這是首款國產(chǎn)治療阿爾茲海默癥的獲批上市原研新藥。

GV-971 是一款靶向腦 - 腸軸作用機制的藥物，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低 β 淀粉樣蛋白沉積和 Tau 蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。聯(lián)合研發(fā)單位包括中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所、上海綠谷制藥公司。

國家藥監(jiān)局的《藥品注冊管理辦法（意見稿）》對 “附條?件批準” 做出了這樣的規(guī)定：藥物臨床試驗過程中，符合以下情形的藥品可申請進入附條件批準程序：治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)證實療效并能預測其臨床價值的。

事實上，在過去一段時間內(nèi)，GV-971 這款新藥頗受學術(shù)界和業(yè)界的爭議。鑒于阿爾茲海默癥療法的緊缺性和病患的需求，國家藥監(jiān)局批準了 GV-971 的上市申請，但在這款藥物上市后，仍然被要求繼續(xù)進行藥理機制方面的研究、繼續(xù)進行長期安全性有效性研究、并完善寡糖的分析方法。如果后續(xù)數(shù)據(jù)不理想，可能意味著這款藥物會被撤回。

圖丨中美批準的阿爾茲海默癥藥物（來源：公開信息）

而在美國方面，至今為止 5 種 FDA 批準的藥物均屬于輔助性治療藥物。除 2003 年上市的美金剛是興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑以外，其余四款藥物均為膽堿酯酶（AChE）抑制劑；他克林由于毒副作用太大，目前已經(jīng)退市。自美金剛上市之后的 17 年時間里，F(xiàn)DA 僅在 2014 年批準了復方多奈哌齊 + 美金剛的聯(lián)合用藥，此外便再未批準阿爾茲海默癥新藥。

和中國相似的是，在國外，阿爾茲海默癥相關(guān)新藥的研發(fā)同樣如火如荼，但禮來、阿斯利康、強生、輝瑞、羅氏等制藥巨頭的多個單抗藥物均曾在 III 期臨床階段遭遇失敗，為藥物研發(fā)蒙上了一層陰影。據(jù)美國制藥行業(yè)協(xié)會 2018 年 12 月報告數(shù)據(jù)顯示，1998～2017 年期間，共有 146 項阿爾茲海默臨床試驗失敗，多家大型藥企自 2000 年以來共投入 6000 億美元，大多數(shù)“顆粒無收”。

針對阿爾茲海默癥這類致病機理不明、靶點不明的疾病，科學界進行藥物研發(fā)就如同“瞎子摸象”，面臨著諸多難題。值此世界阿爾茲海默癥日，我們期待基礎(chǔ)研究的突破能夠為新藥研發(fā)帶來更大的推動力。

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