發(fā)病機(jī)制

抗體分泌細(xì)胞（ASCs）如增殖性漿母細(xì)胞和非增殖性漿細(xì)胞的異常擴(kuò)增是SLE的典型特征，但目前致病性ASCs的調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)，從B細(xì)胞釋放的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體（proBDNF）信號可能與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Shen等人評估了特定ASC簇中proBDNF信號傳導(dǎo)的表達(dá)，并研究了其在SLE中的致病作用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，proBDNF及其高親和力pan-75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75^NTR）在SLE患者的CD19 CD27^hiCD38^hi ASCs和狼瘡樣小鼠的CD19 CD44^hiCD138  ASCs中高表達(dá)，且增加的proBDNF ASCs與SLE的臨床癥狀和更高滴度的自身抗體呈正相關(guān)。在CD19 B細(xì)胞中使用針對proBDNF的單克隆抗體或特異性敲除p75^NTR可限制ASCs的比例、減少自身抗體的產(chǎn)生、減輕腎損傷，從而對狼瘡小鼠產(chǎn)生治療作用。此外，阻斷proBDNF或p75^NTR的生物學(xué)功能也可抑制體外ASC分化和抗體產(chǎn)生。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明proBDNF-p75^NTR信號通過促進(jìn)ASC功能失調(diào)在SLE中發(fā)揮關(guān)鍵的致病作用，proBDNF ASCs可能是SLE的潛在治療靶點(diǎn)。

來源：Shen WY, Luo C, Hurtado PR, et al. Up-regulation of proBDNF/p75NTR signaling in antibody-secreting cells drives systemic lupus erythematosus. Sci Adv. 2022 Jan 21;8(3):eabj2797.

狼瘡腎炎（LN）是SLE常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，盡管使用抗炎和免疫抑制治療，仍有10%的LN患者發(fā)展為終末期腎病。T細(xì)胞是LN發(fā)病機(jī)制的核心，CD6及其配體活化的白細(xì)胞黏附分子（ALCAM）參與T細(xì)胞的活化和運(yùn)輸。既往研究發(fā)現(xiàn)LN患者尿液中可溶性ALCAM（uALCAM）增加，表明CD6/ALCAM途徑參與疾病發(fā)生。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證，Chalmers等對來自5個(gè)不同種族的隊(duì)列的1038名SLE和LN患者進(jìn)行了uALCAM檢測，并在LN腎細(xì)胞中評估了CD6和ALCAM的表達(dá)，同時(shí)評估了阻斷CD6在SLE和急性腎小球腎炎小鼠模型中的作用。

主要結(jié)果如下：

（1）uALCAM水平可作為區(qū)分活動性SLE中腎臟受累的生物標(biāo)志物，且與種族無關(guān)

在所有種族中，非活動性或活動性非腎病SLE患者的uALCAM水平高于健康對照，顯著低于活動性LN患者；uALCAM水平與尿液中的腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ水平以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（rSLEDAI）中腎功能評分顯著相關(guān)。

（2）LN患者中CD6 和ALCAM 細(xì)胞數(shù)量增加，支持CD6/ALCAM途徑在LN中的致病作用

來自LN患者腎組織的單細(xì)胞RNA-Seq數(shù)據(jù)顯示，與非SLE對照受試者相比，LN患者腎臟中表達(dá)CD6的白細(xì)胞和表達(dá)ALCAM的白細(xì)胞和上皮細(xì)胞數(shù)量增加，但與對照受試者想比，二者表達(dá)水平無差異，提示腎組織中CD6和ALCAM的增加主要是由于表達(dá)細(xì)胞數(shù)量增加。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ALCAM在許多常駐和浸潤的腎臟結(jié)構(gòu)細(xì)胞上表達(dá)，而CD6僅在浸潤性T細(xì)胞中表達(dá)。

（3）阻斷CD6可改善MRL/lpr小鼠的腎功能，提高存活率，并改善急性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎

鑒于MRL/lpr小鼠中CD6和ALCAM的表達(dá)增加，研究者通過使用小鼠CD6特異性單克隆抗體（抗CD6）阻斷該通路來評估CD6/ALCAM在狼瘡中的作用。結(jié)果顯示，阻斷CD6可有效抑制淋巴細(xì)胞過度增殖，降低抗dsDNA抗體水平，顯著改善其皮膚病變。此外，阻斷CD6還可顯著減少浸潤性 CD4 T細(xì)胞，改善腎功能及組織病理學(xué)表現(xiàn)，提高M(jìn)RL/lpr小鼠的存活率。

在急性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎小鼠模型中不僅觀察到阻斷CD6可改善腎功能及腎臟病理，還觀察到腎臟中總淋巴細(xì)胞（CD45 ）、總T細(xì)胞（CD3 ）、CD4 和CD8 T細(xì)胞、炎性巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞顯著減少，白介素（IL）-12p70、IL-17、IL-23和IFN-γ等炎性因子水平顯著降低。

總之，這項(xiàng)研究證明CD6/ALCAM通路在SLE和LN的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用?？扇苄評ALCAM水平和CD6不僅是疾病的生物標(biāo)志物，靶向CD6/ALCAM途徑可能為SLE多種病理提供有效的治療，包括皮膚和腎臟表現(xiàn)。

來源：Chalmers SA, Ayilam Ramachandran R, Garcia SJ, et al. The CD6/ALCAM pathway promotes lupus nephritis via T cell-mediated responses. J Clin Invest. 2022 Jan 4;132(1):e147334.

臨床診斷

目前診斷SLE的標(biāo)準(zhǔn)主要基于臨床表現(xiàn)和傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢測的結(jié)合，但這些檢測的敏感性和特異性都不太理想，它們無法指出疾病的病因或指導(dǎo)醫(yī)生做出治療決策。因此，迫切需要開發(fā)一種更準(zhǔn)確、更強(qiáng)大的工具，用于狼瘡患者的有效臨床管理和藥物開發(fā)。幸運(yùn)的是，新興的組學(xué)使科學(xué)家們能夠發(fā)現(xiàn)和識別SLE潛在的新型生物標(biāo)志物，特別是來自血液、尿液、腦脊液（CSF）和其他體液的標(biāo)志物。Tan等總結(jié)了近期研究中新興生物標(biāo)志物的敏感性、特異性和診斷價(jià)值，并討論了不同生物標(biāo)志物組合在SLE診斷或疾病監(jiān)測系統(tǒng)中的潛力。

SLE新的診斷標(biāo)志物

SLE新的疾病活動性標(biāo)志物

神經(jīng)精神性紅斑狼瘡（NPSLE）或其他SLE共病的分子標(biāo)記物

狼瘡生物標(biāo)志物組合

來源：Tan G, Baby B, Zhou Y, Wu T. Emerging Molecular Markers Towards Potential Diagnostic Panels for Lupus. Front Immunol. 2022 Jan 13;12:808839.

臨床治療

盡管關(guān)于Ⅰ型抗CD20抗體利妥昔單抗和Ocrelizumab的兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)未能顯示出對LN的益處，但隨后的分析發(fā)現(xiàn)，外周B細(xì)胞耗竭的速度、深度和持續(xù)時(shí)間與腎臟反應(yīng)有關(guān)。Obinutuzumab是一種II型抗CD20抗體，與利妥昔單抗相比，可導(dǎo)致更大的B細(xì)胞耗竭；在LN小鼠模型中，obinutuzumab被證明比利妥昔單抗更有效。Furie等比較了obinutuzumab與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療LN的療效。

接受霉酚酸酯和皮質(zhì)類固醇的LN患者在第1天和第2、24、26周被隨機(jī)分配到 obinutuzumab 1000 mg或安慰劑組，并隨訪至第104周。主要終點(diǎn)是第52周時(shí)的完全腎臟反應(yīng)（CRR）。共125名患者被隨機(jī)分配并接受盲注。在第52周和104周，與安慰劑組相比，obinutuzumab組患者達(dá)到CRR的比例更多（52周：35% vs 23%，百分比差異：12%，95% CI：-3.4%~28%，P=0.115；104周：41% vs 23%，百分比差異：19%，95% CI：2.7%~35%，P=0.026）（圖1）。

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)患者的CRR

此外，在第104周，與安慰劑組相比，obinutuzumab組在其他腎臟反應(yīng)測量、自身抗體、估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）和蛋白尿方面較基線改善更大。Obinutuzumab導(dǎo)致外周CD19 B 細(xì)胞快速且持續(xù)消耗至≤5?細(xì)胞/μL，在obinutuzumab組中，98%的患者在第2周輸注后耗盡，94%的患者在第52周耗盡（圖2）。在安全性方面，Obinutuzumab與嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重感染或死亡增加無關(guān)，其主要不良事件為非嚴(yán)重型輸注相關(guān)反應(yīng)。

圖2 不同時(shí)間點(diǎn)，B細(xì)胞耗竭患者的比例

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)表明，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)療法相比，在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加用obinutuzumab可快速有效地消耗外周B細(xì)胞，提高104周內(nèi)的CRR，而不會增加嚴(yán)重不良事件或死亡的發(fā)生率。

來源：Furie RA, Aroca G, Cascino MD, et al. B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022 Jan;81(1):100-107.

羥氯喹（HCQ）是治療SLE的基石，在臨床實(shí)踐中，為了減少其毒副作用，醫(yī)生和長病程患者?？紤]減少或停用HCQ。既往研究和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，減少或停用HCQ對部分病情穩(wěn)定的SLE患者可能是安全的，但在其他情況下可能與疾病發(fā)作相關(guān)。這項(xiàng)研究使用系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作診所（SLICC）初始隊(duì)列的真實(shí)世界數(shù)據(jù)評估了減少、停用HCQ后SLE的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)作的預(yù)測因子。

主要結(jié)果如下：

• 與減少或停用相比，維持使用HCQ與更低的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，即使在疾病活動度或緩解率較低的患者中也是如此。與維持使用相比，減少和停用HCQ組首次發(fā)作SLE的調(diào)整后的危險(xiǎn)比（aHR）分別為1.20（95% CI：1.04~1.38）和1.56（95% CI：1.31~1.86）；此外，與維持使用相比，減少和停用HCQ的SLE患者分別有54%和61%的概率提前發(fā)作；

• 使用潑尼松或免疫抑制劑的SLE患者發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)更高；受教育程度低的患者在停用HCQ后發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加（aHR：1.43，95% CI：1.09~1.87）；

• 即使在維持使用HCQ的情況下，每100人年也有30例患者疾病發(fā)作，這表明仍需進(jìn)一步優(yōu)化SLE治療方案。

來源：Almeida-Brasil CC, Hanly JG, Urowitz M, et al. Flares after hydroxychloroquine reduction or discontinuation: results from the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort. Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):370-378.

雖然先前的研究證實(shí)了與生活方式相關(guān)的個(gè)體因素與SLE風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，但尚不清楚這些因素的組合如何影響SLE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Choi等人的一項(xiàng)前瞻性研究評估了健康生活方式的因素組合是否與SLE及其亞型（抗dsDNA陽性和抗dsDNA陰性SLE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。

研究共納入來自護(hù)士健康研究（NHS）和NHSII隊(duì)列的185 962名女性，其中在4 649 477人年的隨訪中發(fā)生了203例SLE事件（96例抗dsDNA陽性，107例抗dsDNA陰性）。在基線和每2年計(jì)算一次健康生活方式指數(shù)評分（HLIS），如飲酒、體重指數(shù)、吸煙、飲食和運(yùn)動。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較高的HLIS與較低的SLE總體風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.81，95% CI：0.71~0.94）和抗dsDNA陽性SLE風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.78，95% CI：0.63~0.95）相關(guān)。與僅具有1項(xiàng)健康行為或沒有健康行為的女性相比，具有≥4項(xiàng)健康生活方式因素的女性SLE總體風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.42，95% CI：0.25~0.70）和抗dsDNA陽性SLE風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.35，95% CI：0.17~0.75）最低。假設(shè)整個(gè)人群都堅(jiān)持了至少4種健康的生活方式，SLE發(fā)展的部分人群歸因風(fēng)險(xiǎn)百分比（PAR%）為47.7% （95% CI：23.1%~66.6%）。這些結(jié)果表明，如果堅(jiān)持健康的生活方式，患SLE的風(fēng)險(xiǎn)可能會降低約50%。

來源：Choi MY, Hahn J, Malspeis S, et al. Association of a Combination of Healthy Lifestyle Behaviors With Reduced Risk of Incident Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2022 Feb;74(2):274-283.

白芍總苷（TGP）是芍藥干根的乙醇-水提取物，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化和抗器官損傷等作用，已成功應(yīng)用于自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等的臨床治療。目前尚無薈萃分析評估TGP對SLE的療效和安全性并缺乏其降低SLE疾病活動性的有力證據(jù)。這項(xiàng)研究旨在系統(tǒng)地評估TGP在降低SLE疾病活動中的有效性和安全性。

研究者在七個(gè)電子數(shù)據(jù)庫和兩個(gè)臨床試驗(yàn)登記處檢索了評估TGP對SLE的療效和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。共納入14項(xiàng)RCT，978名受試者，其中干預(yù)組492名，對照組486名。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGP加常規(guī)治療（CTs）在降低疾病活動性方面優(yōu)于單獨(dú)使用CTs（圖3）。此外，TGP有助于改善與SLE疾病活動相關(guān)的其他結(jié)果，如紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、補(bǔ)體蛋白（C3、C4）和免疫球蛋白（IgA、IgM），顯著降低平均每日糖皮質(zhì)激素劑量、累積環(huán)磷酰胺劑量以及疾病復(fù)發(fā)率。在安全性方面，TGP可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率（RR=0.51，95% CI：0.29~0.88，P=0.01）。

圖3 1個(gè)月、2個(gè)月（A）、3 個(gè)月和6個(gè)月（B）時(shí)SLEDAI評分的森林圖

盡管TGP似乎在降低SLE疾病活動方面具有潛在的有效性且通常是安全的。然而，鑒于偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，研究結(jié)果仍需在高質(zhì)量試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。

來源：Chen Y, Wang L, Cao Y, Li N. Total Glucosides of Paeonia lactiflora for Safely Reducing Disease Activity in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2022 Jan 31;13:834947.

抗磷脂抗體（aPL）與多種臨床表現(xiàn)相關(guān)，此前的研究發(fā)現(xiàn)，其與SLE患者的血小板減少癥有關(guān)，尚不確定其與溶血性貧血之間的關(guān)系。Bernardoff等通過對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，評估了SLE患者中aPL和自身免疫性溶血性貧血的關(guān)系。作者檢索了1987年~2020年MEDLINE、EMBASE、Cochrane圖書館、大會摘要以及符合條件的研究，共38項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括8286名SLE患者。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在aPL陽性SLE患者中，20.5%患有溶血性貧血，而aPL陰性SLE患者中這一比例為8.7%。aPL陽性患者溶血性貧血的總體匯總優(yōu)勢比（OR）為2.83（95% CI：2.12~3.79）。在aPL亞型中，狼瘡抗凝劑（OR=3.37，95% CI：2.26~5.04）和抗β2糖蛋白I抗體（OR=3.21，95% CI：1.54~6.72）發(fā)生溶血性貧血的風(fēng)險(xiǎn)最高，尤其是IgM抗β2糖蛋白I （OR=3.01，95% CI：1.26~7.24）。

總之，這項(xiàng)薈萃分析表明，aPL尤其是IgM aPL同種型與SLE患者發(fā)生溶血性貧血密切相關(guān)，這可能有助于SLE患者合并溶血性貧血的風(fēng)險(xiǎn)分層和精準(zhǔn)治療。

來源：Bernardoff I, Picq A, Loiseau P, et al. Antiphospholipid antibodies and the risk of autoimmune hemolytic anemia in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2022 Jan;21(1):102913.