2018年3月8日，最新一期新英格蘭（NEJM）雜志發(fā)表了原發(fā)性干燥綜合征的綜述。從一個(gè)干燥綜合征的病例入手，提出了臨床中經(jīng)常遇到的問題。你會(huì)怎么治療？為什么？

該患者應(yīng)該怎么治療？

為什么？

干燥綜合征（Sj?gren’sSyndrome）是常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，女:男為9:1，發(fā)病高峰為50歲。該疾病特征為外分泌腺受累，常有口眼干、疲勞和關(guān)節(jié)痛癥狀；這三種癥狀見于80%以上患者，極大影響了患者的生活質(zhì)量。該病可單獨(dú)存在，或合并其他器官特異性自身免疫性疾病如甲狀腺炎或原發(fā)性膽汁性肝硬化或膽管炎，此時(shí)稱為原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren’s Syndrome，pSS）。若合并另一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病或皮肌炎等，則稱為繼發(fā)性干燥綜合征。本文主要討論pSS，人群中患病率為0.3-1/1000人。

系統(tǒng)癥狀見于30-40% pSS患者。除了外分泌腺受累，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)器官上皮可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎、自身免疫性原發(fā)性膽汁性膽管炎以及阻塞性細(xì)支氣管炎。B細(xì)胞持續(xù)活化引起免疫復(fù)合物沉積可導(dǎo)致上皮外癥狀，如紫癜、冷球蛋白血癥相關(guān)腎小球腎炎、間質(zhì)性肺炎和周圍神經(jīng)病變。pSS腎臟受累與SLE腎臟受累不同，以間質(zhì)性腎炎為典型表現(xiàn)，血?dú)馓崾舅嶂卸荆鞍啄蜉^輕，腎功能進(jìn)行性丟失。腎小球腎炎在pSS中較SLE罕見，主要與冷球蛋白血癥相關(guān)。

pSS病理生理特點(diǎn)為粘膜上皮細(xì)胞活化，可能與病毒刺激或內(nèi)源性病毒組分異常合成有關(guān)。這一過程導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫活化并分泌自身抗體；自身抗體進(jìn)而形成免疫復(fù)合物，促進(jìn)干擾素α合成，造成免疫系統(tǒng)活化并最終導(dǎo)致組織損傷。

目前主要依據(jù)ACR和EULAR的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

2016ACR/EULAR原發(fā)性干燥綜合征（SS）的分類標(biāo)準(zhǔn)可用于評(píng)估符合入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，若計(jì)分≥4分可符合SS分類。

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2016ACR/EULAR原發(fā)性干燥綜合征（SS）的分類標(biāo)準(zhǔn)

抗SSA抗體（通常與抗SSB抗體相關(guān)）見于2/3患者；疑診pSS時(shí)應(yīng)對(duì)此進(jìn)行評(píng)估。類風(fēng)濕因子見于約半數(shù)患者，抗dsDNA抗體常陰性?？筍SA抗體陰性時(shí)，建議患者行唇腺活檢以明確診斷。

應(yīng)評(píng)估患者口眼干情況?？赏晟芐chirmer’s試驗(yàn)評(píng)估眼干，完善未刺激的唾液流率評(píng)估口干。四個(gè)主要唾液腺（腮腺和頜下腺）的超聲可見腺體內(nèi)多發(fā)低回聲區(qū)或無回聲區(qū)，有助于診斷及隨訪評(píng)估。

原發(fā)性干燥綜合征腺體的主要超聲特點(diǎn)是多發(fā)低回聲或無回聲區(qū)（該患者>10，紅色箭頭）、無回聲區(qū)邊界的高回聲反射（藍(lán)色箭頭），偶見血供豐富區(qū)域（白色箭頭）。上述異常通常見于四大唾液腺（腮腺和頜下腺）（圖片來自Dr. Gilles Gailly, H?pitauxUniversitaires Paris Sud ）

另外，pSS疾病活動(dòng)度評(píng)估調(diào)查問卷常用ESSPRI（EULAR干燥綜合征患者自評(píng)指數(shù)）和ESSDAI（EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)度指數(shù)）。

pSS患者B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的15-20倍（一生中患病風(fēng)險(xiǎn)，5-10%），與B細(xì)胞慢性活化有關(guān)。pSS患者罹患淋巴瘤主要為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，組織類型以低級(jí)別邊緣區(qū)為主，常出現(xiàn)在pSS疾病活動(dòng)的受累器官，比如唾液腺以及MALT（黏膜相關(guān)淋巴組織）淋巴瘤。

pSS患者淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增高的相關(guān)特點(diǎn)見下表。

#：EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）從0至123，5分提示中度活動(dòng)，13分提示高度活動(dòng)

*：灶性指數(shù)是唇腺活檢中每4mm2至少有50個(gè)炎癥細(xì)胞的單核細(xì)胞浸潤(rùn)病灶數(shù)；灶性指數(shù)≥1提示原發(fā)性干燥綜合征

¤：TNFAIP3，腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3

pSS患者應(yīng)每1-2年檢查淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清蛋白電泳、類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體C3和C4、冷球蛋白等；高?；颊呓ㄗh每6個(gè)月復(fù)查，但密切隨訪改善預(yù)后的數(shù)據(jù)較為有限。如患者疑診淋巴瘤，影像學(xué)檢查如PET等可有助于診斷，但確診仍需病理。

系統(tǒng)性回顧隨機(jī)臨床研究提示毒蕈堿激動(dòng)劑（鹽酸毛果蕓香和鹽酸西維美林）對(duì)pSS患者口干有效，對(duì)眼干部分有效。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究在373例患者中評(píng)估了兩種劑量毛果蕓香堿（2.5mg和5mg每6小時(shí)）的作用，結(jié)果表明，5mg劑量組與對(duì)照組相比口干（61%vs31%，p<0.001）和眼干（42% vs 26%，p=0.009）改善更明顯；但2.5mg組未有顯著改善。其主要不良反應(yīng)是出汗，但可通過逐漸增加劑量使不良反應(yīng)最小化。例如，毛果蕓香堿可從2mg/次、每日1次或每日2次開始，逐漸增加到5mg/次、每日3次或每日4次）。

環(huán)孢素眼藥水（0.05%或0.1%濃度）比安慰劑能夠更有效促進(jìn)淚液產(chǎn)生，改善中重度眼部干燥和炎癥患者的癥狀評(píng)分，但這些結(jié)論在不同研究間有所差異。不推薦使用糖皮質(zhì)激素滴眼液，效果欠佳，且存在角膜損傷和眼內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)。常規(guī)牙齒檢查和口腔衛(wèi)生對(duì)于減少口腔干燥相關(guān)的齲齒和牙周病至關(guān)重要。

目前缺乏止痛藥在pSS中有效性的相關(guān)隨機(jī)研究。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，簡(jiǎn)單的止痛藥（例如對(duì)乙酰氨基酚）可作為疼痛的一線治療；非甾體類抗炎藥可用于關(guān)節(jié)痛的治療；神經(jīng)痛常用加巴噴丁、普瑞巴林或度洛西汀，這些藥物與小劑量阿米替林相比，較少引起口眼干。盡管疲勞在pSS患者中十分普遍，但尚無明確有效藥物。

此外，尚無免疫調(diào)節(jié)藥物被證實(shí)在pSS中有效。重癥臟器受累的治療與SLE或其他CTD指南推薦一致，常用藥物包括羥氯喹（有干擾素活性）、潑尼松、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和環(huán)孢素等。上述藥物目前僅有羥氯喹已經(jīng)在pSS患者中開展了隨機(jī)研究。盡管開放性試驗(yàn)表明羥氯喹可改善患者癥狀，但在一項(xiàng)羥氯喹與安慰劑對(duì)比的隨機(jī)研究中，各組間的主要終點(diǎn)[3項(xiàng)患者自評(píng)中（口眼干、疲乏、疼痛）至少2項(xiàng)改善≥30%]并無顯著差異，分別為17.9%和17.2%（OR值1.01, 95%置信區(qū)間0.37-2.78）。羥氯喹組較安慰劑組IgM水平更低，但多重比較校正后無顯著差異。不過，由于患者入組時(shí)系統(tǒng)性疾病活動(dòng)度低、主要終點(diǎn)OR值置信區(qū)間范圍較大，并不能排除羥氯喹其實(shí)有效。鑒于上述考慮，且pSS與SLE有相似之處，羥氯喹仍被應(yīng)用于pSS患者，特別是有紫癜和關(guān)節(jié)痛癥狀時(shí)。

生物制劑在pSS中的研究較少，且多數(shù)未顯示顯著有效。英夫利西單抗和依那西普的隨機(jī)對(duì)照研究表明，結(jié)合關(guān)節(jié)痛、疲勞和干燥的視覺模擬評(píng)分設(shè)定的復(fù)合主要終點(diǎn)并無顯著改善。

有四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了單克隆抗CD20抗體利妥昔單抗的療效。在第一個(gè)研究中納入17例患者，單療程（兩次）利妥昔單抗可顯著改善疲勞視覺模擬評(píng)分；在另一項(xiàng)30例患者的小規(guī)模試驗(yàn)中，單療程利妥昔單抗與安慰劑相比，顯著改善刺激后唾液流率，同時(shí)患者自評(píng)的疲勞和口眼干也有改善。但在一項(xiàng)納入了120例患者的試驗(yàn)中，盡管早期部分指標(biāo)有改善，但24周時(shí)復(fù)合主要終點(diǎn)[4項(xiàng)視覺模擬評(píng)分中至少2項(xiàng)（疾病總體評(píng)分、疼痛、疲勞和干燥）顯著臨床改善]在應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者中并無顯著改善。同樣，在TRACTISS（Trialof Anti–B-Cell Therapy in Patients with Primary Sj?gren’s Syndrome）試驗(yàn)中，納入了110例患者，利妥昔單抗對(duì)疲勞和口干并未顯著有效，但與安慰劑對(duì)比，用藥后唾液流率惡化程度減少。法國自身免疫和利妥昔單抗（AIR）注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)表明，78例pSS患者存在系統(tǒng)癥狀，約2/3經(jīng)利妥昔單抗治療后有改善，特別是冷球蛋白血癥誘導(dǎo)的血管炎以及持續(xù)或反復(fù)腮腺腫大。因此，利妥昔單抗可能對(duì)部分系統(tǒng)癥狀有效。存在淋巴瘤危險(xiǎn)因素的患者中，關(guān)于利妥昔單抗預(yù)防淋巴瘤的有效性數(shù)據(jù)較為有限。

近年來病理生理研究表明pSS與SLE之間存在諸多相似之處，提出pSS可能是SLE累及黏膜的一個(gè)類型。I型干擾素、B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞都參與了pSS和SLE的發(fā)病過程，因此，針對(duì)這些細(xì)胞的藥物（硼替佐米、阿塞西普、達(dá)雷木單抗以及其他抗CD38抗體）都值得進(jìn)一步研究。其他針對(duì)B細(xì)胞的藥物也有一定前景，包括靶向CD40和ICOS配體分子的藥物，以及同時(shí)靶向CD20和BAFF、能夠調(diào)節(jié)pSS中B細(xì)胞高活性的藥物。

總言之，由于疾病異質(zhì)性以及不同研究間結(jié)論多有差異，為改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，應(yīng)制定更為個(gè)體化的方案。

本例患者為典型pSS病例，有口眼干、疲勞和疼痛，抗SSA抗體陽性；根據(jù)上述表現(xiàn)，唇腺活檢并非診斷必需。治療上可選擇毛果蕓香堿，從小劑量逐漸增至5mg/次、每天3-4次，注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；可用眼部潤(rùn)滑凝膠改善眼干癥狀。

該患者疾病活動(dòng)度高、類風(fēng)濕因子陽性、補(bǔ)體C4水平降低，反復(fù)腮腺腫大和紫癜，因此淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增高。一般建議有這類癥狀的患者密切隨訪；考慮到該患者有紫癜和腎功能不全，更應(yīng)著重監(jiān)測(cè)。pSS相關(guān)的間質(zhì)性腎炎需進(jìn)一步評(píng)估，包括腎活檢。如果存在間質(zhì)性腎炎，需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于糖皮質(zhì)激素不能完全控制病情或需要協(xié)助潑尼松減量時(shí)，加用免疫抑制劑可能有效。由于存在B細(xì)胞活化，且浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞以B細(xì)胞為主，可首先考慮利妥昔單抗。而且，盡管尚無定論，也有開放性研究表明利妥昔單抗對(duì)SLE和pSS患者的間質(zhì)性腎炎有效。

小結(jié)

原發(fā)性干燥綜合征的診斷通?；诘湫偷娜?lián)征：口眼干、疲乏和疼痛。全身并發(fā)癥見于30-40%患者，可提供疾病的初步線索。 

原發(fā)性干燥綜合征患者B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群顯著增高（15-20倍）。

治療依靠毒蕈堿激動(dòng)劑（鹽酸毛果蕓香堿和鹽酸西維美林），主要不良反應(yīng)為出汗，可通過逐漸增加劑量使不良反應(yīng)降至最低。 

羥氯喹常用于關(guān)節(jié)痛伴或不伴滑膜炎和紫癜的治療，但在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中未證實(shí)有益。 

由于缺乏干燥綜合征患者的相關(guān)臨床研究，重癥患者治療應(yīng)用免疫抑制劑（包括潑尼松、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺），這與系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他結(jié)締組織病指南一致。

參考文獻(xiàn)：N Engl J Med 2018;378:931-9