威斯康星兒童醫(yī)院，威洛比醫(yī)生坐在辦公桌子前，眉頭緊鎖。他必須作出一項(xiàng)艱難的決定，而這個(gè)決定馬上就會(huì)影響到一位 ICU 里的女孩的生死。震顫、左半邊身體軟癱、淌口水、高燒不退、病毒性感染……女孩得的是狂犬病。在沒有注射疫苗的情況下，狂犬病一旦發(fā)病，致死率將會(huì)是 100%。但威洛比醫(yī)生不愿意輕易放棄，他冒出了一個(gè)大膽的想法：冬眠。通過藥物讓大腦進(jìn)入「低能耗」?fàn)顟B(tài)，從而有效減少大腦中狂犬病并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低神經(jīng)系統(tǒng)損傷。與此同時(shí)，患者的免疫系統(tǒng)還在繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，如果在這段時(shí)間里，患者的免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生足夠的抗狂犬病抗體，就能夠消滅病毒。也就是說，他要讓女孩「假死」，來進(jìn)行一場欺騙病毒的「免疫賽跑」。然而，這種方法從來沒有人，甚至沒在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試過，成功的機(jī)會(huì)也近乎渺茫，患者還有很大可能成為「植物人」，承受嚴(yán)重的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。與 100% 的致死率抗?fàn)?/strong>時(shí)間回到幾天前的萬圣節(jié)，密爾沃基早已迎來了第一場雪。在如此平常的一天，威洛比遇到了一個(gè)不尋常的病人，珍娜。珍娜發(fā)現(xiàn)她的左手偶爾會(huì)有一陣陣酥麻的刺痛，眼前出現(xiàn)重影；緊接著又出現(xiàn)頭暈?zāi)垦＃瑦盒南胪?。珍娜的父母還發(fā)現(xiàn)女兒的眼神越來越不對(duì)勁，變成了下圖這副模樣。雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹（圖源：參考資料 8）家庭醫(yī)生給珍娜做了核磁共振，沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。但珍娜的病情出現(xiàn)了進(jìn)一步惡化：突然出現(xiàn)高燒，左半邊身體動(dòng)彈不得。威洛比醫(yī)生第一次見到珍娜時(shí)，她是坐著輪椅出現(xiàn)的。查體后，威洛比發(fā)現(xiàn)珍娜左半邊身體出現(xiàn)震顫、軟癱，腦脊液常規(guī)和生化顯示被某種病毒感染，但所有的病毒檢測結(jié)果回報(bào)卻都是陰性。病情加重的珍娜住進(jìn)了 ICU 病房，她的嘴里還開始咕嘟咕嘟地冒泡泡。電光火石之間，威洛比醫(yī)生突然意識(shí)到：極不典型的神經(jīng)癥狀、淌口水、發(fā)燒、病毒性感染——珍娜得的是狂犬??！診斷狂犬病必不可缺的就是病史，但珍娜的父母都否認(rèn)女兒被狗咬傷過。原來在一個(gè)多月前，珍娜像往常一樣去教堂做禮拜。一只蝙蝠撞到地上，出于好奇，珍娜把蝙蝠撿起來，拎到教堂門口。就在她準(zhǔn)備將蝙蝠放生的時(shí)候，蝙蝠在珍娜的左手食指留下了改變她一生的印跡：一道長 5 毫米的血痕。疾控中心在珍娜的腦脊液和血液中都發(fā)現(xiàn)了狂犬病的抗體，珍娜被確診了。狂犬病，令無數(shù)醫(yī)生聞風(fēng)喪膽。被患病動(dòng)物傳染后，患者經(jīng)過短至 1 周，長達(dá)數(shù)年的潛伏期后才表現(xiàn)出癥狀。發(fā)病時(shí)，患者會(huì)極度興奮乃至產(chǎn)生暴力傾向，還有特異的「恐水癥」。狂犬病患者通常死于神經(jīng)系統(tǒng)受損所導(dǎo)致的器官衰竭。但當(dāng)時(shí)的病理研究發(fā)現(xiàn)，狂犬病患者的大腦損傷并不是狂犬病病毒對(duì)大腦的直接攻擊導(dǎo)致的，而是來自疾病的并發(fā)癥。如果有個(gè)開關(guān)能把大腦的功能暫停，讓大腦免受并發(fā)癥的影響，同時(shí)維持免疫系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)、攻擊病毒，珍娜是不是就有希望得救了呢？關(guān)于狂犬病致死的其中一個(gè)假說是「神經(jīng)遞質(zhì)紊亂」，核心觀點(diǎn)是患者腦內(nèi)的生物分子彼此不能平衡導(dǎo)致死亡。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，作為 NMDA 受體拮抗劑的氯胺酮，似乎可以作為平衡狂犬病患者神經(jīng)遞質(zhì)的橋梁。面對(duì)著 100% 的駭人致死率，威洛比產(chǎn)生了文章開頭的那個(gè)大膽想法：冬眠。賭還是不賭，威洛比醫(yī)生把決定權(quán)交給了珍娜的父母。愛女心切的家長選擇了激進(jìn)的療法，為了女兒最后放手一搏。隨著咪達(dá)唑侖、氯胺酮的針劑緩緩進(jìn)入血液，珍娜的「冬眠」開始了。治療的開始并不意味著一帆風(fēng)順，恰恰相反，這其實(shí)是狂風(fēng)暴雨的開始。「冬眠」中的珍娜就像是平靜海面中飄蕩著的小船，隨時(shí)可能會(huì)因?yàn)榭袢∵@個(gè)「大浪」突然襲來而死亡。治療剛開始沒多久，珍娜就出現(xiàn)了藥物過量導(dǎo)致的代謝性酸中毒和溶血現(xiàn)象，伴有自主神經(jīng)紊亂。為了防止珍娜由于過度的鎮(zhèn)靜被藥物徹底放倒，變成植物人，威洛比必須時(shí)刻留意腦電圖變化，隨著藥物劑量的調(diào)整，珍娜的生命體征恢復(fù)穩(wěn)定。轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在第 7 天，珍娜血清中的抗狂犬病毒抗體的滴度開始逐漸上升。威洛比在第 8 天降低了氯胺酮用量，同時(shí)用較為長效的地西泮代替了短效的咪達(dá)唑侖，他要為這場賭博的勝利做最后的努力，將珍娜從「冬眠」中喚醒。但珍娜渙散的眼神讓威洛比醫(yī)生相當(dāng)糾結(jié)：這是代表她真的醒過來了，還是由于治療失敗后神經(jīng)功能紊亂，導(dǎo)致肌肉不自主抽動(dòng)而睜眼？為了弄清楚這一點(diǎn)，威洛把珍娜的母親帶進(jìn)了 ICU，來到珍娜床前。如果治療成功，珍娜見到熟悉的人時(shí)，神態(tài)可能會(huì)發(fā)生變化。當(dāng)母親摘掉口罩的瞬間，珍娜的眼睛眨得更快了——他們的賭注成功了！住院 31 天后，珍娜的體內(nèi)病毒檢測轉(zhuǎn)陰。住院 76 天后，珍娜帶著肌張力障礙、舞蹈癥等等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥出院了。出院后的珍娜，還需要很長的時(shí)間進(jìn)行康復(fù)治療。珍娜就像一個(gè)「大小孩」，走路、吃飯、寫字、說話，這些都需要重新學(xué)一遍。經(jīng)過長期不懈的努力，珍娜漸漸回到了正常的生活，考上大學(xué)、順利畢業(yè)。2016 年，珍娜生下一對(duì)雙胞胎，成為一名母親。有了珍娜成功的先例，威洛比所在的威斯康星醫(yī)學(xué)院將這種治療方法總結(jié)為「密爾沃基療法」（Milwaukee Protocol），鼓勵(lì)更多的臨床醫(yī)生用這種方法治療狂犬病病人，積極地做病例報(bào)告。珍娜的事例成了狂犬病治療的一道曙光。在媒體的大肆報(bào)道下，曾經(jīng)讓臨床醫(yī)生們聞風(fēng)喪膽的狂犬病似乎一夜之間成了紙老虎。威洛比后來發(fā)表的一篇文章顯示，威斯康星醫(yī)學(xué)院持續(xù)追蹤使用了密爾沃基療法的醫(yī)生和他們報(bào)道的病例，截至 2015 年，48 例接受療法的狂犬病患者中僅 7 人存活。威洛比認(rèn)為，有些患者雖然嘗試了密爾沃基療法，但由于醫(yī)院缺少強(qiáng)力的重癥監(jiān)護(hù)團(tuán)隊(duì)，心有余而力不足，導(dǎo)致治療失敗。此外，優(yōu)質(zhì)的護(hù)理團(tuán)隊(duì)、營養(yǎng)保障團(tuán)隊(duì)、藥物儲(chǔ)備資源，這些對(duì)于密爾沃基療法成功開展也都不可或缺。花了大力氣、大價(jià)錢卻只能換來低成功率，這使得反對(duì)密爾沃基療法的聲音不絕于耳。 圖源：相關(guān)論文有學(xué)者認(rèn)為，密爾沃基療法救活的只是蝙蝠所攜帶的狂犬病毒，毒力較弱。The Lancet 的一篇文章對(duì)不同動(dòng)物所傳播的狂犬病病毒進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)不同宿主的狂犬病病毒的致病原因有很大的不同，蝙蝠傳播的狂犬病病毒甚至可能完全不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在我國，2017 年南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院嘗試用密爾沃基療法治療一名狂犬病患者。在 ICU 堅(jiān)持了一個(gè)月后，家屬選擇放棄治療。這名狂犬病患者最終也沒能夠成為全中國第一例被治愈者，不幸離開了人世。盡管療效飽受爭議，密爾沃基療法作為治療狂犬病的最后一根救命稻草，也收獲了一批醫(yī)生成為它的堅(jiān)實(shí)擁躉。「作為醫(yī)生，如果我不采取任何手段，病人就一定會(huì)死。」一名積極推廣密爾沃基療法的菲律賓醫(yī)生說道。「這種方法確實(shí)缺乏循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證，而且失敗率極高。但面對(duì)狂犬病 100% 致命的現(xiàn)實(shí)，在更先進(jìn)的治療手段問世之前，除了用這種激進(jìn)的方法之外，難道還有更好的選擇嗎？」（監(jiān)制：gyouza）致謝：本文經(jīng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科副主任醫(yī)師 李侗曾、蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院主管藥師 周密 專業(yè)審核首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科副主任醫(yī)師 李侗曾 審核意見：大部分采用密爾沃基昏迷療法治療的患者生存時(shí)間比傳統(tǒng)療法長，但是能夠最終存活下來的還是很少，是否繼續(xù)嘗試這樣的策略，要根據(jù)醫(yī)療條件、患者和家屬的意愿來共同選擇。蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院主管藥師 周密 審核意見：
密爾沃基療法是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)極大的治療方案，實(shí)際的實(shí)施將涉及一系列倫理問題，同時(shí)需要根據(jù)醫(yī)院技術(shù)水平和患者病情與意愿綜合考慮。1）Willoughby RE Jr, Tieves KS, Hoffman GM, Ghanayem NS, Amlie-Lefond CM, Schwabe MJ, Chusid MJ, Rupprecht CE. Survival after treatment of rabies with induction of coma. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2508-142）https://www./watch?v=zLoEI9jNBvk&t=355s3）https://www./departments/pediatrics/divisions/infectious-diseases/rabies-registry-website4）Willoughby RE Jr. Rabies: Rare Human Infection - Common Questions. Infect Dis Clin North Am. 2015 Dec;29(4):637-50.5）Jackson AC. Human Rabies: a 2016 Update. Curr Infect Dis Rep. 2016 Nov;18(11):38.6）https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_18058287）https://www./watch?v=eHtooB0pjOY8）Mergen B, Sarici AM, Baltu F, Ozaras R, Adaletli I. An unusual presentation of sixth nerve palsy: neurobrucellosis. GMS Ophthalmology Cases. 2019 ;9:Doc13.9）Begeman L, GeurtsvanKessel C, Kuiken T, et al. Comparative pathogenesis of rabies in. bats and carnivores, and implications for spillover to humans. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):e147-e159.
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