作者：許柯

要說今年肺癌界診療領(lǐng)域熱度最高、討論最多的當(dāng)屬M(fèi)RD。

MRD即微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）或可測(cè)量殘留病灶（molecular residual disease，MRD）。這是一個(gè)源自于血液腫瘤的概念，諸如多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤患者在治療后可通過流式細(xì)胞術(shù)、定量PCR、二代測(cè)序（NGS）等高靈敏度的檢測(cè)手段對(duì)骨髓或外周血樣本中可能存在的微量克隆腫瘤細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)估患者治療后體內(nèi)的腫瘤殘留狀態(tài)。

經(jīng)過在血液腫瘤中的不斷發(fā)展，MRD檢測(cè)已成為血液腫瘤療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)之一, 與疾病復(fù)發(fā)、預(yù)后分層顯著相關(guān)。在此條件下，科學(xué)家們開始嘗試將其從血液腫瘤中推廣到實(shí)體瘤當(dāng)中。

今年的世界肺癌大會(huì)（WCLC2021）上，一項(xiàng)由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授牽頭開展的關(guān)于MRD用于NSCLC患者檢查，并以此作為是否停藥的判斷依據(jù)的研究閃耀全場(chǎng)，將 MRD 在晚期肺癌中的應(yīng)用價(jià)值提前落地，為靶向治療后的晚期 NSCLC 患者接受局部鞏固治療（LCT）后是否停藥提供重要依據(jù)。點(diǎn)擊下方鏈接閱讀這項(xiàng)研究的完整內(nèi)容。

對(duì)于這項(xiàng)新興的診療手段很多患者還存在較多疑惑，下面我們將以問答的形式對(duì)MRD進(jìn)行一個(gè)全面的解析，解答大家的各項(xiàng)疑慮。

根據(jù)《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》中的描述，肺癌分子殘留病變指經(jīng)過治療后傳統(tǒng)影像學(xué)（包含PET/CT）或?qū)嶒?yàn)室方法不能發(fā)現(xiàn)，但通過液體活檢發(fā)現(xiàn)的癌來源分子異常，代表著肺癌持續(xù)存在和臨床進(jìn)展可能。

其中肺癌的分子異常是指在外周血可穩(wěn)定檢測(cè)出豐度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驅(qū)動(dòng)基因或其他的Ⅰ/Ⅱ類基因變異。

將目前在肺癌領(lǐng)域進(jìn)行的MRD檢測(cè)進(jìn)行匯總，MRD檢測(cè)對(duì)于不同分期的肺癌患者表現(xiàn)出不同的作用。

早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者根治性切除術(shù)后，MRD 陽性提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需進(jìn)行密切隨訪管理，建議每3-6個(gè)月進(jìn)行一次 MRD 監(jiān)測(cè)。建議基于 MRD 開展可手術(shù) NSCLC 的圍手術(shù)期臨床試驗(yàn)，根據(jù) MRD 結(jié)果評(píng)估腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)手術(shù)方式，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。建議分別探索 MRD 在驅(qū)動(dòng)基因陽性和驅(qū)動(dòng)基因陰性兩種類型患者中的作用，進(jìn)一步探討耐藥機(jī)制，以及評(píng)估能否在影像學(xué)之前識(shí)別耐藥。

局部晚期 NSCLC 根治性化放療后完全緩解患者，建議檢測(cè) MRD，有助于判斷預(yù)后和制定進(jìn)一步的治療策略。建議開展基于 MRD 的化放療后鞏固治療的臨床試驗(yàn)，盡可能提供精準(zhǔn)的鞏固治療方案。

晚期 NSCLC 系統(tǒng)治療后完全緩解（CR）患者，建議檢測(cè) MRD，有助于判斷預(yù)后和制定進(jìn)一步的治療策略。建議在 CR 患者中開展基于 MRD 的治療策略研究，盡可能延長(zhǎng)完全緩解持續(xù)時(shí)間，使患者能最大獲益。

總的說來，MRD的用途為評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)輔助治療、療效預(yù)測(cè)、判斷患者是否可以進(jìn)入藥物假期、判斷患者體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷等。

MRD與傳統(tǒng)的腫瘤評(píng)估手段相比最大的區(qū)別在于預(yù)估性。雖然諸如癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物或PET-CT等影像學(xué)檢查在檢測(cè)的精度和范圍上都在不斷提升，但它們僅能在出現(xiàn)腫瘤或腫瘤發(fā)生異樣時(shí)有所體現(xiàn)，而MRD卻能在腫瘤尚未形成前做出預(yù)估。有研究表明，MRD的檢查至少比CT提早72%發(fā)現(xiàn)“敵人”。因此，在癌癥預(yù)防和早篩上MRD具有無可替代的作用。

雖然MRD檢測(cè)是一種新型的檢測(cè)方式，但其操作并不復(fù)雜，患者只需要抽取血液標(biāo)本并且提供活檢的腫瘤組織即可。檢測(cè)人員將腫瘤組織作為參照，進(jìn)行血液標(biāo)本的MRD技術(shù)檢測(cè)，之后便可給出標(biāo)準(zhǔn)化的分析報(bào)告。對(duì)于多次檢測(cè)，只需再次取血即可。整個(gè)流程快速、便捷，不會(huì)為患者帶來額外負(fù)擔(dān)。

無論是早期還是晚期的非小細(xì)胞肺癌患者都可以進(jìn)行MRD檢測(cè)。早期NSCLC患者可在根治性治療之后每3-6個(gè)月，進(jìn)行一次MRD的檢測(cè)；晚期NSCLC患者，無論是否接受過手術(shù)或根治性放療，只要在治療后（包括靶向治療、免疫治療）出現(xiàn)完全緩解就可以進(jìn)行MRD檢測(cè)。

此外，除了肺癌患者，MRD檢測(cè)還在乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等實(shí)體瘤中進(jìn)行運(yùn)用探索，希望能有更多患者從中獲益。

對(duì)于晚期肺癌患者，在經(jīng)過系統(tǒng)治療后影像學(xué)已觀察不到病灶，此時(shí)患者是需要繼續(xù)用藥治療還是可以先暫停休息，獲得一段藥物假期呢？

Drug holiday，翻譯成中文是藥物假期的意思，就是長(zhǎng)期使用某種藥物以后，主動(dòng)的把藥物停止一段時(shí)間，使患者得到一段休息和觀察的時(shí)間。其意義在于減少治療的副作用，降低耐受性，使患者獲得更久的藥物使用時(shí)間，同時(shí)還能幫助患者減輕一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

但藥物假期不是說你想停藥就能停的，需要有如下的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：

1. 通過 CT、MR 或 PET/CT 檢查，沒有發(fā)現(xiàn)明顯可測(cè)量病灶；

2. MRD 陰性；

3. CEA 陰性。進(jìn)入藥物假期的患者，每 3 個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，如果隨訪期間上述任何一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不達(dá)標(biāo)，則重新進(jìn)行靶向治療。

可以看到MRD陰性正是判斷患者是否能夠進(jìn)入藥物假期的標(biāo)準(zhǔn)之一。同時(shí)，在藥物假期還要對(duì)MRD進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，如果MRD轉(zhuǎn)陽就需要患者立即恢復(fù)用藥。而一旦治療取得收益，MRD轉(zhuǎn)為陰性，又可以開啟新一輪的藥物假期。

首先說明，MRD檢測(cè)與ctDNA檢測(cè)是兩個(gè)不同的概念，不要進(jìn)行混淆。從概念上來講，在晚期患者中檢測(cè)到ctDNA，說明這個(gè)患者在影像學(xué)上還可以看到腫瘤。而在應(yīng)用MRD概念時(shí)，在影像學(xué)上是已經(jīng)看不到腫瘤了，只是在血液中能夠檢測(cè)到分子學(xué)的改變。在檢測(cè)技術(shù)方面，ctDNA檢測(cè)需要二代測(cè)序技術(shù)，需要有一定的深度和數(shù)量。MRD檢測(cè)要求更高，不僅要能檢測(cè)到ctDNA，還要檢測(cè)出MRD，這使得檢測(cè)深度要求更高。

MRD檢測(cè)的特性符合對(duì)于精準(zhǔn)治療的需求，未來一定有非常廣闊的發(fā)展前景。但就目前來看，MRD還尚處于發(fā)展階段，包括藥物假期的判斷等都還在探索的階段，大家不要貿(mào)然嘗試。希望通過國(guó)內(nèi)外的各項(xiàng)相關(guān)研究可以促使MRD檢測(cè)技術(shù)為更多人帶來收益。

以上就是我們關(guān)于MRD的全部解析，如果您對(duì)MRD還有其他疑問，歡迎在評(píng)論區(qū)留言和我們一起討論！