歷史背景

副神經(jīng)節(jié)的概念最早是由Alfred Kohn在1903年提出的。Bertholdus Werner在1857年的早期研究表明，在鉻酸鹽的存在下^[2]，腎上腺髓質(zhì)呈現(xiàn)棕色，但后來Kohn創(chuàng)造了“嗜鉻反應(yīng)”和“嗜鉻細(xì)胞”的術(shù)語來指代這些反應(yīng)細(xì)胞。利用嗜鉻反應(yīng)，Kohn在腹部和腹膜后的腎上腺外位置發(fā)現(xiàn)了與交感神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)相關(guān)的類似組織，他證實了頸動脈體中的細(xì)胞也表現(xiàn)出嗜鉻反應(yīng)，這是Stilling之前報道的^[2,3]。Kohn的統(tǒng)一假設(shè)是，這些不同的細(xì)胞類似于神經(jīng)節(jié)，來自交感神經(jīng)節(jié)前體，受交感神經(jīng)軸突支配，類似神經(jīng)元但不是神經(jīng)元，因此稱為“副神經(jīng)節(jié)”^[1]。

隨后的研究對Kohn的建議提出了異議，因為其他研究人員發(fā)現(xiàn)，頸動脈體通常不能證明嗜鉻反應(yīng)，而且它是受舌咽神經(jīng)支配的。

隨著時間的推移，副神經(jīng)節(jié)被分為嗜鉻類和非嗜鉻類，部分為混合型。當(dāng)發(fā)現(xiàn)頸動脈小體是化學(xué)受體時，命名變得更加混亂，提出的術(shù)語化學(xué)感受器“chemodecton”(來自希臘語dechesthai，接收)和“chemodectoma”表示副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)及其腫瘤。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在很大程度上恢復(fù)了科恩最初的概念，認(rèn)識到與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)有關(guān)的副神經(jīng)節(jié)與控制其功能的許多刺激和化學(xué)途徑之間的區(qū)別，并沒有以前認(rèn)為的那么明顯。

特別是，檢測氧濃度變化的能力是成年人頸動脈體的一項主要功能，它是由腹部副神經(jīng)節(jié)和胎兒時期發(fā)育的腎上腺嗜鉻細(xì)胞完成的^[4,5]。

這方面的區(qū)別是基于解剖背景的。頸動脈體分泌兒茶酚胺的細(xì)胞在向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信息的回路中發(fā)揮作用，而腹副神經(jīng)節(jié)在神經(jīng)回路建立之前直接將兒茶酚胺釋放到循環(huán)中。

第一例嗜鉻細(xì)胞瘤患者的報告，包括臨床表現(xiàn)和雙側(cè)腎上腺腫瘤的大體描述，可能是由Charles Sugrue在1800年報道的^[6]。

第一份組織學(xué)報告是Felix Fraenkel的一篇論文，他描述了一位名叫Minna Roll的年輕女性雙側(cè)腎上腺腫瘤的典型體征和癥狀。她突然死亡后，魯?shù)婪颉み~爾教授進(jìn)行了尸檢，馬克斯·肖特利烏斯教授進(jìn)行了組織學(xué)檢查。他描述了腎上腺腫瘤在接觸含鉻酸鹽的穆勒固定劑后呈棕色外觀。Frankel假設(shè)腫瘤分泌一種化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)致患者高血壓和心肌梗死^[7]。

同樣具有歷史意義的是圣母瑪麗·約阿希姆的案例，她是一位天主教修女，1927年在梅奧診所成功切除了第一例嗜鉻細(xì)胞瘤。這種疾病可能與歷史有關(guān)，因為它可能是艾森豪威爾總統(tǒng)血壓不穩(wěn)定的原因，也可能是導(dǎo)致麥科伊家族不和的原因，導(dǎo)致了30年的哈特菲爾德-麥科伊家族不和。

解剖學(xué)和胚胎學(xué)

Rex教授在他1965年的經(jīng)典著作《嗜鉻細(xì)胞的自然史》中形象地記錄了正常副神經(jīng)節(jié)在發(fā)育過程中的分布與成年期副神經(jīng)節(jié)瘤之間的關(guān)系，他的經(jīng)典圖表[11]基本上是正確的（圖12.1）。

在胎兒發(fā)育期間，副神經(jīng)節(jié)與幾乎所有交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)的近軸神經(jīng)纖維有關(guān)（圖12.2），主要與頭頸部的迷走神經(jīng)和舌咽神經(jīng)分支有關(guān)。交感副神經(jīng)節(jié)多見于主動脈前神經(jīng)叢附近^[11]。這些正常副神經(jīng)節(jié)大多數(shù)要么錯綜復(fù)雜，要么不容易在成人中發(fā)現(xiàn)，因為它們很微小。然而，副神經(jīng)節(jié)瘤發(fā)生在正常副神經(jīng)節(jié)發(fā)育期間發(fā)現(xiàn)的任何地方，并且最常見的是在圖上分布最密集的地區(qū)。它們可能出現(xiàn)在整個軀干以及頭頸部的許多部位，最常見的是腸系膜下上動脈和腹腔叢附近^[12-16]。

最大的單個胎兒副神經(jīng)節(jié)是位于腸系膜下動脈起源處的Zuckerkandl器官，也是唯一一個不是顯微鏡下才可見的。這個結(jié)構(gòu)最初是由Emil Zuckerkandl發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)在以他的名字命名，最初被認(rèn)為是一個不尋常的淋巴結(jié)^[17]。這種早期的錯誤識別引發(fā)了一個當(dāng)前的臨床問題：由于腹部和盆腔副神經(jīng)節(jié)與淋巴結(jié)在椎前和椎旁的位置相同，時至今日，副神經(jīng)節(jié)瘤在影像學(xué)上經(jīng)常被誤認(rèn)為淋巴結(jié)病變。

雖然有報道稱副神經(jīng)節(jié)瘤發(fā)生在四肢^[12,18]，但副神經(jīng)節(jié)通常不發(fā)生于四肢。這種腫瘤的組織發(fā)生仍然是個謎，有些報告可能是基于不正確的診斷。

副神經(jīng)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞來源于神經(jīng)前體，盡管最近的研究表明這些前體的起源比以前認(rèn)為的要復(fù)雜得多。雖然它們的血統(tǒng)最終可以追溯到神經(jīng)嵴，但這在很大程度上是通過間接途徑實現(xiàn)的。

根據(jù)目前的概念，首先在背根神經(jīng)節(jié)中形成的晚期神經(jīng)嵴祖細(xì)胞沿著感覺軸突移動，與從脊髓產(chǎn)生的節(jié)前交感軸突連接，然后在這些軸突的引導(dǎo)下到達(dá)發(fā)育中的副神經(jīng)節(jié)^[19-21]。副神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞均表達(dá)突觸素和嗜鉻粒蛋白等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物^[14,22]，其主要激素產(chǎn)物為兒茶酚胺。與其他上皮性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不同，它們不表達(dá)角蛋白。

一般來說，發(fā)生在腎上腺髓質(zhì)的這些細(xì)胞的腫瘤被稱為“嗜鉻細(xì)胞瘤”(來自希臘語phaios，暗色+色度，顏色)，指的是在嗜鉻反應(yīng)中引起的顏色變化，而功能相似的腎上腺外腫瘤被歸類為副神經(jīng)節(jié)瘤^[23]。

這種主觀區(qū)分最初是1950年《美軍病理研究所腫瘤病理學(xué)圖譜：腎上腺腫瘤》提出，對眾說紛紜的命名體系^[24]進(jìn)行了排序。雖然對腎上腺髓質(zhì)的劃分命名是否正確尚存爭議，但普遍認(rèn)為腎上腺髓質(zhì)具有明顯的生物學(xué)特征。這包括晚期發(fā)育（圖12.2）和專門生產(chǎn)腎上腺素的能力。它也是MEN2綜合征患者嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤發(fā)生的幾乎唯一部位。

流行病學(xué)

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤每年2～8例/百萬人；它們在高血壓患者中更常見，約占0.1%的患者^[26]。大約3%的腫瘤發(fā)生在頭頸部的^[27]，但這在所有系列的[28]中并沒有被證實；他們被認(rèn)為代表不到1%的頭頸部癌癥^[27]。

值得注意的是，雖然術(shù)語“副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤”和“頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤”經(jīng)?；Q使用，但這種用法并不嚴(yán)格正確。副神經(jīng)節(jié)瘤可與頸交感神經(jīng)鏈和頸上神經(jīng)節(jié)有關(guān)。睫狀神經(jīng)節(jié)被認(rèn)為是罕見的眶副神經(jīng)節(jié)瘤^[29]的起源，它混合了交感神經(jīng)和運動成分。

副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)起源于舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)。超過一半的頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤是頸動脈體瘤^[27]，發(fā)生在頸動脈分叉的上方^{[12,14,15,30]}；生活在高海拔地區(qū)（海拔2000米以上）的人群頸動脈體瘤的發(fā)病率較高。

第二常見部位是中耳，起源于多發(fā)性頸靜脈和鼓室副神經(jīng)節(jié)，稱為“頸靜脈球囊”和“鼓室球囊”^[12,22]。其他部位包括喉部和沿迷走神經(jīng)的路徑，因為迷走神經(jīng)穿過鎖骨下通道，在大血管基底附近或在肺內(nèi)和心隔處支配肺和心臟。

交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤最好發(fā)于腹部。最常見的部位是在腎上腺髓質(zhì)，這是最大的交感副神經(jīng)節(jié)。其次是Zuckerkandl器官附近，它本身在生命的最初幾年就會漸次復(fù)雜。

發(fā)生在不尋常位置的副神經(jīng)節(jié)瘤經(jīng)常被誤診^[12]。它們可以發(fā)生在鞍區(qū)類似垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在鼻竇被誤診為嗅覺神經(jīng)母細(xì)胞瘤，在甲狀腺和甲狀旁腺，它們可以類似髓樣癌或甲狀旁腺腫瘤。

它們發(fā)生在縱隔、心臟和肺部，在那里它們經(jīng)常被誤診為轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。相反，在喉部，原發(fā)性上皮性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被誤診為副神經(jīng)節(jié)瘤，這可能是該位置^[32]副神經(jīng)節(jié)瘤異常侵襲行為的原因。膽囊、肝臟、腸道、胰腺和腸系膜的罕見病例也常被誤認(rèn)為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性上皮性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

腫瘤分類與形態(tài)學(xué)

副神經(jīng)節(jié)瘤的臨床特征通常是由于兒茶酚胺過量，當(dāng)他們是交感神經(jīng)型^[33]；副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤被認(rèn)為是臨床無功能；然而，它們可能分泌多巴胺或其代謝物甲氧基酪胺^[34,35]。

兒茶酚胺過量可導(dǎo)致陣發(fā)性心動過速、高血壓、面色蒼白、頭痛和焦慮。一個不尋常的表現(xiàn)是由膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤引起的排尿引起的發(fā)作。副神經(jīng)節(jié)瘤也可表現(xiàn)為腫塊。

在這種情況下，不建議進(jìn)行活檢，因為活檢可能引發(fā)高血壓危象，從而導(dǎo)致中風(fēng)和/或死亡。建議任何患有腎上腺腫塊或疑似副神經(jīng)節(jié)瘤的腫塊病變的患者，應(yīng)通過測量尿和血漿中腎上腺素和使用功能配體（如123I-MIBG或標(biāo)記的生長抑素類似物^[36]）進(jìn)行篩查。

嗜鉻細(xì)胞瘤大小和重量各不相同，具有獨特的紅褐色或出血性外觀（圖12.3）。大的腫瘤壓迫腎上腺皮質(zhì)，使腎上腺皮質(zhì)變薄。這些腫瘤很少呈亮黃色，類似于皮質(zhì)腺瘤；這些不尋常的腫瘤在VHL綜合征患者中有報道，他們的副神經(jīng)節(jié)瘤^[37]有脂質(zhì)變性。副神經(jīng)節(jié)瘤從頸鼓室區(qū)域的小腫瘤到腹膜后和膀胱的大腫塊不等（圖12.4）。

鏡下，嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤由纖維血管間質(zhì)中的細(xì)胞巢組成，稱為“細(xì)胞球（Zellballen）”（圖12.5）。

巢內(nèi)腫瘤細(xì)胞種類不同，從大的多角形神經(jīng)樣細(xì)胞，豐富的顆粒狀嗜堿性細(xì)胞質(zhì)，到圓形嗜酸性、嫌色或嗜雙色上皮樣細(xì)胞。少數(shù)情況下為拉長和紡錘形。

腫瘤細(xì)胞核呈圓形，核仁明顯；一些腫瘤具有核異型性，包括奇異的大核和/或多核細(xì)胞。核分裂通常不明顯，也不常發(fā)現(xiàn)壞死。據(jù)報道，一些腫瘤^[38]中存在透明滴和淀粉樣間質(zhì)，偶見嗜鉻細(xì)胞瘤有局灶性炎癥浸潤。

免疫組化證實了神經(jīng)內(nèi)分泌分化，胞質(zhì)中嗜鉻粒蛋白（圖12.6）和突觸素陽性。與上皮性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）不同，副神經(jīng)節(jié)瘤通常角蛋白呈陰性。它們表達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子GATA3[39-44]（圖12.6）。

兒茶酚胺、多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素^[45]的免疫定位由于缺乏可重復(fù)性而不被普遍使用;然而，參與兒茶酚胺合成的酶可以定位為功能標(biāo)記物^{[15,33,36,46]}。

生物合成途徑的第一步是由酪氨酸羥化酶驅(qū)動的，這種酶將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為L-DOPA。因此，酪氨酸羥化酶免疫定位（圖12.6）已被作為診斷^[47]的一個有價值的工具。交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤通常強烈陽性，而副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)，特別是頭部和頸部的，可能只是局灶陽性或完全陰性。

在2015年的一項研究中，32%的頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤顯示酪氨酸羥化酶陽性表達(dá)，盡管只有1%的患者在生物化學(xué)上可檢測到兒茶酚胺高分泌^[48]。苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)可將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素，可以用來區(qū)分產(chǎn)生腎上腺素的腫瘤。

S100蛋白表達(dá)于支持基質(zhì)細(xì)胞（圖12.6），腫瘤細(xì)胞可陽性，但通常較弱。轉(zhuǎn)錄因子SOX10是一種核染色劑，也能識別支持細(xì)胞^[49]。雖然支持細(xì)胞的存在已被用作副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷特征，但應(yīng)該注意上皮NETs也可以有支持細(xì)胞^[50,51]；因此，這是不可靠的單獨，必須結(jié)合形態(tài)學(xué)和其他標(biāo)記。

目前，SDHB的免疫染色被推薦（圖12.6），因為SDHx相關(guān)疾病的高發(fā)病率，如下文分子發(fā)病機制一節(jié)所述。

在有這些腫瘤遺傳易感性的病人中，他們可能是多灶性的。MEN2患者常伴有腎上腺髓質(zhì)增生（圖12.7），要么是前兆病變，要么與癥狀明顯的瘤變^[52]相關(guān)，SDHB、MAX和TMEM127胚系突變患者也有報道^[53-56]。

與von Hippel-Lindau（VHL）病相關(guān)的腫瘤通常具有明顯的形態(tài)學(xué)特征，包括厚纖維包膜、間質(zhì)水腫和明顯胞質(zhì)透亮（圖12.8）^[57]；偶見VHL相關(guān)嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)出大量脂質(zhì)變性，使其類似于皮質(zhì)病變[37]。它們還表達(dá)膜性碳酸酐酶IX^[58]。

與SDHx病相關(guān)的腫瘤可能有顆粒狀嗜酸性胞質(zhì)（圖12.5和12.9），SDHB表達(dá)缺失，并表達(dá)α-抑制素^[59]，但一般不表達(dá)碳酸酐酶IX。

其他免疫組織化學(xué)研究依賴于臨床特征，如可能的異位表達(dá)其他肽激素，如5 -羥色胺能引起類癌綜合征，ACTH、和/或CRH可能導(dǎo)致庫興氏綜合征[61],GHRH會導(dǎo)致肢端肥大癥^[62],和VIP可能導(dǎo)致腹瀉^[63]。

原發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的良惡性分類一直是一個有爭議的課題。在2017年之前，世衛(wèi)組織對惡性腫瘤的定義是基于轉(zhuǎn)移的存在。然而，轉(zhuǎn)移行為的預(yù)測過去是，現(xiàn)在仍然是一個問題。

腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤分級（PASS）在新分類之前被用來定義惡性^[64]。得分是基于入侵血管的存在（得分=1）,腫瘤包膜（得分=1）,和/或腎上腺周圍脂肪組織（得分=2）,大巢或彌漫生長（得分=2）,細(xì)胞密度高（得分=2）,單一細(xì)胞學(xué)（得分=2）,梭形細(xì)胞形態(tài)（得分=2）,明顯核多型性（得分=1）,細(xì)胞核深染（得分=1），腫瘤壞死（得分=2），核分裂象（>3個/10HPF，得分= 2)，不典型核分裂（得分=2）。評分≥4則為侵襲性腫瘤。然而，這些特征的主觀性導(dǎo)致病理學(xué)專家之間缺乏一致性^[65]。

腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的分級系統(tǒng)（GAPP）的設(shè)計是為了解決PASS僅為腎上腺腫瘤設(shè)計的這一問題，同時也納入了Ki67增殖指數(shù)和兒茶酚胺的產(chǎn)生概況^[66]。

該系統(tǒng)得分范圍為0到10分；腫瘤分為高分化（0-2分）、中分化（3-6分）、低分化（7-10分）。然而，病理學(xué)家之間的一致性還沒有得到驗證。

對 GAPP系統(tǒng)的批評指出了將生化數(shù)據(jù)納入GAPP等級的方式所帶來的實際和概念上的困難，并質(zhì)疑差異化是否真正由GAPP參數(shù)來衡量^[67]。

2019年，一項對多篇論文進(jìn)行的meta分析得出結(jié)論，PASS或GAPP的低評分是低轉(zhuǎn)移風(fēng)險的強預(yù)測因子，但在沒有輔助標(biāo)記物的情況下，高評分幾乎沒有預(yù)測價值^[68]。

兩種系統(tǒng)都沒有考慮到可能具有預(yù)后的分子數(shù)據(jù)；例如，有MAML3融合的腎上腺腫瘤被認(rèn)為更具侵襲性^[69]，而SDHB胚系突變易導(dǎo)致轉(zhuǎn)移^[70]。

早期研究表明，GAPP可以為SDHB突變患者提供預(yù)后信息^[71]，第三項建議將SDHB免疫組化加入到PASS和GAPP系統(tǒng)中提出的標(biāo)準(zhǔn)中^[72]。

Ki67增殖指數(shù)作為GAPP系統(tǒng)的一個組成部分，可能僅具有預(yù)測價值^[66,73]，但這還有待證實，且這些腫瘤不像上皮細(xì)胞分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤那樣根據(jù)增殖情況進(jìn)行分級^[74]。

新的免疫標(biāo)記物如ATRX和TERT可能具有獨立預(yù)后價值^[68]。

2017年，考慮到所有嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤都有轉(zhuǎn)移的可能性，WHO的分類最終放棄了二元分類。這種新模式需要一種基于風(fēng)險分層的方法，盡管分層風(fēng)險的參數(shù)仍在不斷變化。此外，“惡性”一詞被“轉(zhuǎn)移性”所取代，消除了相互矛盾的定義。

WHO標(biāo)準(zhǔn)中指出，“轉(zhuǎn)移性腫瘤應(yīng)僅在不存在正常嗜鉻組織的部位被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性，以避免將多中心原發(fā)腫瘤誤診為轉(zhuǎn)移性腫瘤”^[75]。然而，甚至診斷副神經(jīng)節(jié)瘤轉(zhuǎn)移是復(fù)雜和有爭議的。

在一些胚系系易患這些腫瘤的患者中，轉(zhuǎn)移性擴散幾乎是不可能的，這些患者即使在不尋常的部位，如肺或肝門，以及在影像學(xué)上類似淋巴結(jié)的椎旁區(qū)域，也可能出現(xiàn)多灶原發(fā)病灶。

盡管副神經(jīng)節(jié)和副神經(jīng)節(jié)瘤的典型分布，但必須記住，正常和腫瘤性副神經(jīng)節(jié)確實偶爾發(fā)生在離群點。僅有的旁軸部位沒有固有副神經(jīng)節(jié)是大腦、骨骼和淋巴結(jié)內(nèi)。缺乏支持細(xì)胞或此類細(xì)胞數(shù)量減少已被報道為轉(zhuǎn)移的一個特征^[76]。

罕見的副神經(jīng)節(jié)瘤表達(dá)角蛋白^[77-80]。這些不尋常病變分為兩類。所謂的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞副神經(jīng)節(jié)瘤是具有角蛋白陽性上皮細(xì)胞群、神經(jīng)成分和間質(zhì)的三相腫瘤;他們沒有確鑿的證據(jù)表明副神經(jīng)節(jié)分化，因此這個術(shù)語很可能是用詞不當(dāng)。它們最常發(fā)生在十二指腸，但也有報道見于鼻咽、食道、闌尾和肺^[81]。

馬尾區(qū)發(fā)生的腫瘤包括典型的角蛋白陰性副神經(jīng)節(jié)瘤[13]和偶爾表達(dá)角蛋白的腫瘤；后者可能是由于異常的室管膜分化或可能代表上皮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在不尋常的位置的例子。

復(fù)合嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤是少見的副神經(jīng)節(jié)腫瘤（圖12.10）^[15,75]。

“復(fù)合”一詞適用于具有嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤和惡性周圍神經(jīng)鞘瘤特征的副神經(jīng)節(jié)瘤。復(fù)合成分的進(jìn)一步評估是基于施萬基質(zhì)的數(shù)量和腫塊內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)分化的存在或不存在。因此，充分的采樣對這些腫瘤的精確分型至關(guān)重要。

分子發(fā)病機制

在過去的幾十年里，嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)病機制得到了廣泛的研究，并且它們具有極高的遺傳易感性。過去認(rèn)為只有10%的嗜鉻細(xì)胞瘤是家族性的，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)超過40%的副神經(jīng)節(jié)瘤患者攜帶胚系突變^[69,82-84]。

這些突變包括MEN2中的經(jīng)典RET突變、VHL綜合征中的VHL突變和1型神經(jīng)纖維瘤病中的NF1突變。

然而，最常見的突變導(dǎo)致了琥珀酸脫氫酶（SDH）酶復(fù)合物的不穩(wěn)定；該多蛋白復(fù)合物由四個亞基SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和兩個組裝因子SDHAF1和SDHAF2組成。致病突變發(fā)生在任何編碼這些成分的基因已被報道，但最常見的是SDHB。

罕見突變發(fā)生在TMEM127（跨膜蛋白127）、FH（富馬酸水合酶）、MAX（myc相關(guān)因子X）、HIF2A（缺氧誘導(dǎo)因子2 α）或EPAS1、PHD1（脯氨酸羥化酶）（也稱為EGLN2）、EGLN1（以前稱為PHD2）、BAP1（BRCA1相關(guān)蛋白1）、KIF1Bβ（激酶樣蛋白）、KMT2D（組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2D;又稱MLL2）和DNMT3A [84-89]。

遺傳易感性的診斷很重要，因為它可以預(yù)防受影響家庭成員的并發(fā)癥^[90,91]。這也表明，新病變更可能是明顯的原發(fā)腫瘤，而不是轉(zhuǎn)移灶，不像散發(fā)性疾病更可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。

各種與臨床和生化特征相關(guān)的基因改變可被分類為特定的群^{[15,33,84,92]}。1群疾病與包括SDHx、VHL、HIF2a、FH、MDH2、PHD1/EGLN2和PHD2/EGLN1在內(nèi)的“假性缺氧途徑”的改變相關(guān);患者主要有多巴胺能和/或去甲腎上腺素能分泌。

由RET、TMEM127、MAX、NF1或KIF1Bβ突變激活的激酶受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的2群疾病，其特征是腎上腺素能或去甲腎上腺素能和腎上腺素能混合分泌。

少數(shù)伴有MAML3融合導(dǎo)致WNT信號激活的散發(fā)性嗜銀細(xì)胞瘤也具有去甲腎上腺素能和腎上腺素能分泌的混合特征，屬于第2群疾病^[69,93]。

腎上腺髓質(zhì)增生單獨或與嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的存在已被認(rèn)為具有臨床意義，因為它可能預(yù)測一種致病的胚系突變。在RET突變和MEN2^[52]以及SDHB、MAX和TMEM127種系突變的患者中已經(jīng)報道了這一特征^[53-56]。

免疫組化是一種有用的和廉價的工具，以協(xié)助診斷遺傳易感性的副神經(jīng)節(jié)瘤患者。任何與SDHx相關(guān)的疾病都會導(dǎo)致多蛋白SDH復(fù)合物的不穩(wěn)定；因此，免疫組化檢測SDHB被接受為標(biāo)準(zhǔn)的篩查工具^[94]；陰性時，可添加額外的SDHA或SDHD染色，分別指定SDHA或SDHD相關(guān)的疾病^[95-97]。

其他更罕見的基因改變也可以通過免疫組化鑒定；至少在某些病例中，由于這些基因的突變，FH或MAX的缺失是疾病的特征^[83,94,98]。碳酸酐酶IX （CAIX）染色與VHL相關(guān)的副神經(jīng)節(jié)瘤^[58]有關(guān)，最近的數(shù)據(jù)表明，在這種或其他影響缺氧途徑^[59]的基因改變的患者中發(fā)現(xiàn)了α-抑制素的表達(dá)。

預(yù)后

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的預(yù)后極其多變，取決于腫瘤的位置和大小、涉及的致病基因突變以及是否存在胚系系傾向^[70,99]。這些腫瘤不再被劃分為良性和惡性^[23,100]。多灶性或進(jìn)展性疾病，即使沒有轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致顯著的發(fā)病率，甚至死亡率。

散發(fā)性患者腫瘤比較小，并位于一個手術(shù)可達(dá)的位置，完全切除通常是治愈的。然而，一些散發(fā)性腫瘤具有局部侵襲性，當(dāng)侵襲性結(jié)構(gòu)不適于切除時，可能需要更積極的治療。在遺傳易感的患者中，多灶性疾病可類似轉(zhuǎn)移，在一些患者中，多灶性原發(fā)病灶的范圍妨礙了手術(shù)切除。雙側(cè)腎上腺疾病患者可能需要保留皮質(zhì)的雙側(cè)腎上腺切除術(shù)^[101]。

對轉(zhuǎn)移性疾病的診斷必須非常謹(jǐn)慎。由于副神經(jīng)節(jié)幾乎存在于頭部、頸部和軀干的任何部位，即使是在不尋常的位置如肺或肝臟出現(xiàn)多灶性疾病，也必須考慮到已知胚系易感患者的多灶性原發(fā)腫瘤^[12,75]。

在這種情況下，只有骨、腦和淋巴結(jié)腫物才符合骨轉(zhuǎn)移。在一個患者有單獨的侵襲性病變，肝和/或肺腫物可能被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移的證據(jù)，而沒有潛在的胚系突變。

轉(zhuǎn)移行為在伴有MAML3融合的散發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤、SDHB相關(guān)疾病以及伴有ATRX和CSDE1突變的腫瘤中最為常見^{[13,69,70,84,99]}。TNM分期在最新的AJCC指南（第八版）中被引入^[102]；然而，該算法的臨床相關(guān)性仍有待驗證。

其中一些基因改變也容易發(fā)生其他腫瘤。SDHx患者有發(fā)生胃腸道間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌的風(fēng)險。垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也有報道，但并不總是SDH缺失，可能是巧合[103-106]；甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)癌也可能出現(xiàn)這種情況^[106]。也有人質(zhì)疑該病例中報道的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否為副神經(jīng)節(jié)瘤^[106]。

SDHB的免疫組化在區(qū)分偶然的腫瘤關(guān)聯(lián)和SDHx相關(guān)疾病的真實表現(xiàn)方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而其他免疫組化研究需要區(qū)分副神經(jīng)節(jié)瘤和上皮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Hippel-Lindau病患者可發(fā)展為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、胰腺漿液性囊腫、腎囊腫以及腎細(xì)胞癌[107]，以及胰腺多灶性內(nèi)分泌增生和腫瘤^[108,109]。

參考資料：