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CK注：在缺氧途徑的研究成為2019年諾貝爾獎(jiǎng)的重要貢獻(xiàn)之后，本公眾號(hào)曾進(jìn)行了介紹，源于對(duì)于PPGL在臨床中的觀察，以及因PPGL的高種系和體系突變所帶來的對(duì)于未來靶向的期待。 僅僅2年，從利用該途徑的腎性貧血新藥物的研究和上市，到最近NEJM發(fā)布的關(guān)于VHL?。ㄊ茹t細(xì)胞瘤是其中一個(gè)重要組分，缺氧誘導(dǎo)因子參與其中）的靶向HIF2α藥物治療結(jié)果，到涉及PPGL伴紅細(xì)胞增多的Pacak-Zhuang綜合征的靶向HIF2α藥物治療的觀察，都在提示對(duì)于該途徑精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的巨大進(jìn)展； 近期，公眾號(hào)也集中更新了關(guān)于VHL病和嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床內(nèi)容（見下鏈接）： 本文算作是內(nèi)容的接續(xù)，未來可期..... CK注：下面所涉及的兩篇最新研究都發(fā)表于NEJM，似乎是對(duì)數(shù)年前NEJM同樣對(duì)于VHL病和Zhuang綜合征的關(guān)注的回應(yīng)。國內(nèi)關(guān)注的大夫并不多，昨日夜間接到蔣晶晶教授發(fā)來的NEJM原文，那種“念念不忘必有回響”或者“預(yù)期變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)”的心情似乎有共鳴，也愿意第一時(shí)間傳播這一進(jìn)展，更希望這一突破能帶動(dòng)更多的相關(guān)研究，造福于患者。 臨床醫(yī)學(xué)未來篇 l 2021 缺氧途徑的與嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤臨床進(jìn)展 HIF2α抑制劑臨床應(yīng)用 （升級(jí)版） 編譯：陳康 歷史和背景 2019年10月7日北京時(shí)間下午17時(shí)33分，三位科學(xué)家分享了2019年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這三位分別為美國醫(yī)學(xué)家格雷格·西門扎（Gregg L.Semenza），英國醫(yī)學(xué)家、分子生物學(xué)家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe），美國癌癥學(xué)家、哈佛醫(yī)學(xué)院教授威廉·凱林（William G.Kaelin），讓他們喜摘桂冠得研究是“細(xì)胞感受氧環(huán)境與適應(yīng)不同氧環(huán)境的機(jī)制”。而他們的研究分別是從促紅細(xì)胞生成素（EPO）、VHL病等入手的。 實(shí)際上，此機(jī)制在很多腫瘤和代謝性疾病的發(fā)病中有著重要的作用。比如：
我對(duì)于缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子開始真正關(guān)注，是源于嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGL）。2014年，我在做病區(qū)主管的過程中，碰到了幾例不太惹人關(guān)注的病例。其中兩例是副神經(jīng)節(jié)瘤合并紅細(xì)胞增多癥的病例，一例是我院兒科提請(qǐng)多學(xué)科討論的8歲兒童，另一例是病區(qū)收住的30+女性病例（此例在外院查EPO升高），都是多發(fā)（目前不太區(qū)分良惡性，而是多發(fā)或轉(zhuǎn)移性）。另外還遇到了幼年曾因法樂四聯(lián)癥手術(shù)的年輕多發(fā)PPGL女性，同一時(shí)期，另一例最終確診為VHL病的合并PPGL的病例入院。這樣幾個(gè)都是PPGL的病例，會(huì)有怎樣的內(nèi)在聯(lián)系？
上圖是在當(dāng)時(shí)的幻燈里呈現(xiàn)的文字，其中HIF就是缺氧誘導(dǎo)因子；放在一起可能提示這樣幾個(gè)與PPGL關(guān)聯(lián)的情況與缺氧或缺氧誘導(dǎo)因子有關(guān)。而在與血液科交流的同行中，我了解到紅細(xì)胞增多以及一些血液系統(tǒng)腫瘤會(huì)與“缺氧途徑”相關(guān)，在進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后發(fā)現(xiàn)缺氧和假性缺氧是PPGL發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因素。后來在一次小規(guī)模的會(huì)議上，畢業(yè)于協(xié)和的張妲大夫也給了更多的信息，顯然，協(xié)和在PPGL的機(jī)制方面有著更成熟的研究。后來也知曉包括上海瑞金、中山醫(yī)院在臨床和機(jī)制研究上也有造詣 關(guān)于缺氧和PPGL，這都與20世紀(jì)90年代開始的“缺氧感知途徑”有關(guān)，這一過程與EPO（促紅細(xì)胞生成素）、VHL、HIF（缺氧誘導(dǎo)因子）等一系列名詞有關(guān)。而2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)所獎(jiǎng)勵(lì)的主要貢獻(xiàn)在于對(duì)這條途徑的闡釋。 2016年，NEJM曾有相關(guān)的詳細(xì)綜述（見下PPT）：
對(duì)于低氧信號(hào)途徑的發(fā)現(xiàn)，獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三位教授的貢獻(xiàn)是這樣的。
而關(guān)于缺氧途徑和PPGL+紅細(xì)胞增多之間的關(guān)系，很重要的兩篇文獻(xiàn)出現(xiàn)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，分別介紹了缺氧誘導(dǎo)因子2A（HIF-2A）和PHD2。
兩篇文章發(fā)表在2012-2014年前后。也就是在這一階段，關(guān)于PPGL分子機(jī)制的進(jìn)展突飛猛進(jìn)。假性缺氧途徑成為PPGL分子機(jī)制中最為重要的一種。而這一途徑涉及三羧酸循環(huán)能量代謝途徑和缺氧途徑。這在以往公眾號(hào)內(nèi)可以搜索到：臨床內(nèi)分泌未來篇 l 內(nèi)分泌腫瘤系列-嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的臨床分子分型（全文+鏈接）** 不同的PPGL分子亞組、相應(yīng)的驅(qū)動(dòng)改變和比例
這些途徑中的分子改變，VHL、HIF2A（即圖中EPAS1）、PHD2等均在其中（圖中假性缺氧途徑）。 HIF2α抑制劑Belzutifan 2021年8月13日，美國FDA就已經(jīng)批準(zhǔn)了默沙東開發(fā)的Belzutifan（HIF2α抑制劑）用于治療希佩爾·林道綜合征（Von Hippel-Lindaudisease，VHL綜合征）成人患者，這些患者可能不需要立即手術(shù)，需要治療與VHL綜合征相關(guān)的腎細(xì)胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細(xì)胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。該獲準(zhǔn)主要是基于此次NEJM所發(fā)的文章之一，其藥物獲批早于文章發(fā)布，顯然是通過孤兒藥的特殊途徑即優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)的。Belzutifan是FDA批準(zhǔn)的第一款HIF-2α抑制劑療法。此前，F(xiàn)DA已授予該藥突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。 Belzutifan和Pacak–Zhuang綜合征 Pacak-Zhang綜合征是一種罕見的腫瘤易感綜合征，由編碼HIF2α的基因(EPAS1，也稱為HIF2A)的功能增益突變引起[N Engl J Med 2012; 367: 922-30; J Clin Oncol 2013;3 1: 1690-8; Blood 2013; 121: 2563-6]?；加性摼C合征的患者在早期就患有紅細(xì)胞增多癥，隨后發(fā)展為多發(fā)性、復(fù)發(fā)性、偶見轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤，主要產(chǎn)生去甲腎上腺素[J Clin Oncol 2013;3 1: 1690-8; Endocr Relat Cancer 2016; 23: 899-908]。報(bào)告的其他表現(xiàn)包括生長抑素瘤、血管畸形和眼部表現(xiàn)[N Engl J Med 2012; 367: 922-30; J Clin Oncol 2013;3 1: 1690-8; JAMA Oph-thalmol 2020; 138: 148-55; Ophthal-mology 2014; 121: 2291-3; JCI Insight 2021; 6(5): e144368]。報(bào)告的Pacak-Zhang綜合征(定義為紅細(xì)胞增多癥和副神經(jīng)節(jié)瘤或生長抑素瘤同時(shí)發(fā)生)病例少于25例，但在EPAS1突變背景下報(bào)告的孤立性紅細(xì)胞增多癥或副神經(jīng)節(jié)瘤病例更多。最常見的是，這種綜合征是由合子后事件引起的體細(xì)胞嵌合體引起的[Hum Ge-nome Var 2015; 2: 15053; J Clin Endocri-nol Metab 2014; 99(2): E369-E373]并且很少在種系遺傳的背景下報(bào)道[J Mol Med (Berl) 2013; 91: 507-12]。EPAS1中的激活突變導(dǎo)致HIF2α降解減少，從而導(dǎo)致缺氧相關(guān)基因(包括編碼促紅細(xì)胞生成素(EPO)的基因)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)[N Engl J Med 2012; 367: 922-30; N Engl J Med 2008; 358: 162-8]。從兒童期和青春期開始，受影響的人經(jīng)常接受復(fù)雜的治療，包括連續(xù)性紅細(xì)胞增多癥靜脈切開術(shù)、抗高血壓藥物治療和重復(fù)手術(shù)切除功能性副神經(jīng)節(jié)瘤。新一期的NEJM報(bào)道，選擇性HIF2α抑制劑belzutifan (MK-6482，以前稱為PT2977Merck)用于治療一名患有Pacak-Zhang綜合征伴紅細(xì)胞增多癥和副神經(jīng)節(jié)瘤的青少年取得良好效果，這應(yīng)該是真正的對(duì)因治療吧，也體現(xiàn)出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的價(jià)值。 該病例6歲時(shí)首次出現(xiàn)左側(cè)無力和復(fù)視，原因是短暫性腦缺血發(fā)作；存在嚴(yán)重紅細(xì)胞增多合并PPGL，紅細(xì)胞生成素水平異常升高(54 mIU/ml；參考范圍，4-21);紅細(xì)胞增多癥病因的種系遺傳檢測(cè)(包括EPAS1變異體檢測(cè))呈陰性。沒有紅細(xì)胞增多或PPGL家族史?；颊呓邮芰孙@性右腎上腫塊切除、右腎切除、下腔靜脈部分切除和重建以及其他三個(gè)腹膜后腫塊切除。病理檢查顯示至少有8個(gè)離散的副神經(jīng)節(jié)瘤和一個(gè)萎縮的右腎伴腎動(dòng)脈狹窄。應(yīng)用基因測(cè)序證實(shí)患者腫瘤組織EPAS1（編碼HIF2α的基因；也稱為HIF2A）中存在（p.A530E）變異，而患者脂肪組織和外周血樣本中則沒有；靶向測(cè)序其余四個(gè)部位副神經(jīng)節(jié)瘤均為該變體?；颊叱跏贾委熐谐烁鄙窠?jīng)節(jié)瘤，高血壓得到緩解，NMN仍輕度升高，后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。
belzutifan是在發(fā)現(xiàn)患者復(fù)發(fā)后起始每日120mg治療；治療前后的對(duì)比可見NMN和嗜鉻顆粒A大幅度下降（下圖A），血紅蛋白也出現(xiàn)下降，并出現(xiàn)輕度貧血（下圖B）。另外腫瘤負(fù)荷也出現(xiàn)大幅度下降（下圖C）
C
在24個(gè)月的belzutifan治療期間，患者的副作用最小，不良事件僅為1級(jí)或2級(jí)。血紅蛋白水平初始正常化后，水平保持在8.6-11.2g/分升的范圍內(nèi)，患者繼續(xù)無癥狀，無輸血指征。除了貧血(根據(jù)belzutifan的作用機(jī)制，這是一種預(yù)期的副作用)外，其他2級(jí)不良事件包括體重增加和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。1級(jí)事件包括白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、嗜酸性粒細(xì)胞增多、斑丘疹、皮膚干燥、QTc延長、高血壓(間歇性)、低血壓(兩起事件是由于舒張壓比正常范圍低1 mm Hg)、高鉀血癥、竇性心動(dòng)過速、蛋白尿和血尿。患者的belzutifan劑量沒有任何中斷或改變，截至數(shù)據(jù)截止日，未發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件。 基于基因組分析的靶向分子治療在當(dāng)代腫瘤治療中占據(jù)突出地位。在兒童、青少年和成人的癌癥治療中，經(jīng)常使用體細(xì)胞腫瘤檢測(cè)來確定潛在的治療靶點(diǎn)[Science 2019; 363: 1175-81]。同樣，越來越多的人認(rèn)識(shí)到，確定腫瘤易感性的價(jià)值是護(hù)理的核心，尤其是在兒童中。識(shí)別易患癌癥的可遺傳因素有助于早期腫瘤檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)測(cè)，此外還有助于對(duì)家庭成員進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)[Clin Cancer Res 2017; 23(11): e1-e5]。 已識(shí)別的副神經(jīng)節(jié)瘤易感位點(diǎn)的數(shù)量一直在增加，已知越來越多的綜合征使人易于發(fā)生副神經(jīng)節(jié)瘤[ Endocr Rev 2017; 38: 489-515]。根據(jù)副神經(jīng)節(jié)瘤的分子特征，將其分為三種主要亞型[Cancer Cell 2017; 31: 181-93]:
與EPAS1突變相關(guān)的副神經(jīng)節(jié)瘤屬于假缺氧亞型，包括VHL(von Hippel-Lindau基因)相關(guān)和EPAS1相關(guān)的副神經(jīng)節(jié)瘤以及三羧酸循環(huán)相關(guān)的副神經(jīng)節(jié)瘤(與SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2和FH等基因突變相關(guān))[Cancer Cell 2017; 31: 181-93; Endocr Rev 2017; 38: 489-515]。 在此患者中發(fā)現(xiàn)的EPAS1變異體(p.A530E)在以往已有報(bào)告[Pediatrics 2014; 133(6): e1787-e1791]。從一名明顯散發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤患者獲取的腫瘤樣本中也鑒定出了相同的變異體[Endocr Relat Cancer 2014; 21: 495-504]。相同氨基酸殘基上的其他突變(即p.A530T和p.A530V)屬于在Pacak-Zhung綜合征患者中首先描述的突變。這些功能增益突變會(huì)影響脯氨酰羥基化，減少HIF2α與VHL蛋白的結(jié)合，從而減少HIF2α的蛋白酶體降解，導(dǎo)致假缺氧狀態(tài)。下游缺氧相關(guān)基因的激活被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥、副神經(jīng)節(jié)瘤和生長抑素瘤[N Engl J Med 2012; 367: 922-30; J Clin Oncol 2013;3 1: 1690-8]。 該患者的另一個(gè)問題是沒有家族史，而且其他組織并未有與腫瘤相同的突變，這需要考慮體細(xì)胞突變和嵌合體，但此患者為是嗜鉻細(xì)胞組織的多發(fā)腫瘤，因此，重點(diǎn)考慮體細(xì)胞嵌合。體細(xì)胞嵌合體是一種公認(rèn)的腫瘤易感原因，但其診斷可能具有挑戰(zhàn)性。從可及組織(如血液、唾液和毛發(fā))中提取的DNA中可能檢測(cè)不到體細(xì)胞變體，因?yàn)槭苡绊懙奶囟?xì)胞譜系取決于胚胎發(fā)育期間合子后遺傳事件的時(shí)間。此例患者是EPAS1激活突變的體細(xì)胞嵌合體患者，該突變未通過種系檢測(cè)檢測(cè)到，僅在共享神經(jīng)嵴-細(xì)胞來源的多個(gè)原發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤發(fā)育、切除和體細(xì)胞測(cè)序后才在分子水平上得到確認(rèn)。 Belzutifan最近已被食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于患有VHL相關(guān)腫瘤的成人[FDA approves belzutifan for cancers associ-ated with von Hippel–Lindau disease. August 13, 2021]。此例報(bào)道的患者對(duì)belzutifan治療有快速、顯著的臨床和影像學(xué)反應(yīng)。開始給藥后數(shù)天內(nèi)，去甲腎上腺素的血漿水平下降，這是功能性副神經(jīng)節(jié)瘤兒茶酚胺過量相關(guān)并發(fā)癥的一個(gè)重要原因。截至第17天，腫瘤已明顯快速縮小，且緩解持續(xù)了24個(gè)月，在數(shù)據(jù)截止后仍在進(jìn)行治療。沒有進(jìn)一步的腫瘤發(fā)生。盡管在該患者已經(jīng)存在實(shí)質(zhì)性腫瘤負(fù)荷后給予belzutifan，但在具有遺傳易感性的患者中使用此類靶向藥物進(jìn)行早期腫瘤“攔截”(即在腫瘤發(fā)展的早期階段進(jìn)行干預(yù))值得考慮[Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4: 787-92]。然而，后續(xù)需要關(guān)于HIF2α抑制對(duì)兒童的長期影響的進(jìn)一步數(shù)據(jù)，以評(píng)估早期和長期給藥的風(fēng)險(xiǎn)和益處，特別是在治療持續(xù)時(shí)間不確定的情況下。 盡管促紅細(xì)胞生成素水平顯著降低引起的貧血是belzutifan治療成人的1期試驗(yàn)中常見的3級(jí)不良事件[Nat Med 2021; 27: 802-5]，這種預(yù)期的藥效作用對(duì)Zhung綜合征卻可發(fā)揮良好的治療下過，對(duì)這種長期難治性紅細(xì)胞增多癥患者是有益的。Pacak-Zhung綜合征綜合征中紅細(xì)胞增多癥的機(jī)制尚未完全闡明，但已提出了促紅細(xì)胞生成素依賴和促紅細(xì)胞生成素非依賴機(jī)制。HIF2α是已知的EPO轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[N Engl J Med 2008; 358: 162-8; J Clin Invest 2007; 117: 1068-77]，此患者中的功能增益變體可能導(dǎo)致EPO轉(zhuǎn)錄增加。該患者的紅細(xì)胞增多癥發(fā)生在副神經(jīng)節(jié)瘤形成之前，但在腫瘤進(jìn)展的背景下明顯加重?；颊呓邮躡elzutifan治療期間，其血紅蛋白水平穩(wěn)定，伴有輕度無癥狀性貧血，尚未導(dǎo)致輸血；內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平是適當(dāng)?shù)牟⑶覜]有導(dǎo)致替代。 精確的分子診斷方法對(duì)于確定該患者綜合征的分子驅(qū)動(dòng)因素以及使其分子變體與產(chǎn)生顯著臨床益處的新療法相匹配至關(guān)重要。在嵌合型PIK3CA相關(guān)的過度生長綜合征患者中使用alpelisib也顯示了類似的方法[Nature 2018; 558: 540-6]。此病例拓寬了靶向治療用于腫瘤易感綜合征患者腫瘤治療和潛在預(yù)防的范式。隨著分子靶向藥物庫的擴(kuò)大，將需要對(duì)這些藥物的長期作用進(jìn)行全面研究，以便對(duì)患有腫瘤易感綜合征的兒童和成人的護(hù)理目標(biāo)可以進(jìn)一步從篩查和早期檢測(cè)轉(zhuǎn)向癌癥攔截和預(yù)防。 VHL和HIF2α抑制劑的新進(jìn)展
馮·希佩爾-林道(VHL)病(一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病)患者[Eur J Hum Genet 2011; 19: 617-23]，比一般人的預(yù)期壽命短[J Med Genet 2017; 54: 11-8; Neuro Oncol 2016; 18: 1011-20.]。一項(xiàng)涉及意大利128例患者的前瞻性分析顯示，VHL人群中25-64歲人群的死亡率顯著高于普通人群(P=0.0001)[Neuro Oncol 2016; 18: 1011-20.]。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的發(fā)生通常是VHL病病程的晚期事件(平均年齡為34-61.8歲)[Neuro Oncol 2016; 18: 1011-20; J Med Genet1990; 27: 311-4]。然而，該病的腎外表現(xiàn)通常發(fā)生較早，且也與顯著的并發(fā)癥發(fā)生和死亡率相關(guān)。有關(guān)VHL病的當(dāng)前詳細(xì)診療可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：臨床綜述｜2021馮·希佩爾-林道病/Von Hippel-Lindau/VHL病(PDQ?)** 在新一期的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志中，Jonasch等報(bào)告涉及與VHL病相關(guān)的腎細(xì)胞癌的新藥物治療的試驗(yàn)結(jié)果[New Engl J Med 2021; 385: 2036-46]。Belzutifan靶向缺氧誘導(dǎo)因子2α (HIF-2α)，一種驅(qū)動(dòng)腎透明細(xì)胞癌進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄因子[Proc Natl AcadSci U S A 2000; 97: 8507-12]。VHL病患者和有證據(jù)表明為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的患者被納入此2期單組試驗(yàn)（見下圖）。
盡管VHL相關(guān)腎細(xì)胞癌患者使用抗血管生成藥如帕唑帕尼的應(yīng)答率相似[Lancet Oncol 2018; 19: 1351-9]，但此試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)突出了所顯示的主要差異(即不良事件較輕和治療依從性較高)。治療相關(guān)的不良事件大多為1級(jí)和2級(jí)，包括貧血、疲勞、頭痛和頭暈。這似乎代表著良好的安全性和可耐受性?？紤]到HIF-2α在促紅細(xì)胞生成素生成和紅細(xì)胞生成中的整體作用，不良事件與對(duì)HIF-2α抑制劑的預(yù)期一致[J Clin In-vest 2007; 117: 1068-77; Blood 2005; 105: 3133-40; Annu Rev Pharmacol Toxicol 2019; 59: 379-403]。貧血被認(rèn)為是HIF-2α抑制的一種靶位效應(yīng)，是最常見的不良事件，但接受輸血或生長因子支持的患者數(shù)量較少。血紅蛋白水平也穩(wěn)定下來，通常在水平初始下降后無需干預(yù)。之前曾有報(bào)告稱，在接受belzutifan治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中出現(xiàn)缺氧[Nat Med 2021; 27: 802-5]；然而，在此次試驗(yàn)中，僅報(bào)告了一例短暫性低氧血癥事件。 此試驗(yàn)中在數(shù)據(jù)截止時(shí)繼續(xù)接受治療的患者百分比顯著高于帕唑帕尼試驗(yàn)中的患者百分比(89% vs. 32%)，不需要減少劑量的患者百分比也是如此(85% vs 52%)[LancetOncol 2018; 19: 1351-9]。在年輕患者可能需要終身定期醫(yī)療干預(yù)的慢性病背景下，治療依從性顯得尤為重要。 根據(jù)試驗(yàn)次要終點(diǎn)的結(jié)果，可以更好地了解這一成就的程度。美FDA批準(zhǔn)Belzutifan不僅可用于治療VHL相關(guān)腎細(xì)胞癌患者，還可用于治療VHL相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(CNS)和無需立即手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。實(shí)際上，HIF-2α的治療性抑制可能代表了VHL病整體治療的一個(gè)重大進(jìn)展，即使在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌發(fā)生之前，其他疾病成分也是一個(gè)巨大的負(fù)擔(dān)。腎外表現(xiàn)發(fā)生較早，平均發(fā)病年齡為26歲[Neuro Oncol 2016; 18: 1011-20; Q J Med 1990;77: 1151-63]；據(jù)報(bào)道，視網(wǎng)膜血管瘤通常最先發(fā)生，其次為小腦和腦干血管母細(xì)胞瘤[Neuro Oncol 2016; 18: 1011-20]。當(dāng)這些腫瘤和囊腫達(dá)到臨界體積時(shí)，如果未得到適當(dāng)治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、失明或死亡。目前的治療標(biāo)準(zhǔn)僅限于局部干預(yù)，包括手術(shù)、射頻或微波消融或立體定向放射治療[Front Pediatr 2018; 6: 16]。因此，這些患者可能在多年內(nèi)接受多次手術(shù)，再加上疾病本身，最終可能導(dǎo)致多種殘疾(主要與CNS有關(guān))，以及視覺和聽覺損傷，最終導(dǎo)致腎臟、胰腺和腎上腺素能功能受損[Neuro Oncol 2016; 18: 1011-20]。CNS血管母細(xì)胞瘤和腎透明細(xì)胞癌仍然是最常見的死亡原因(分別為51%和36%)[J MedGenet 2017; 54: 11-8]。 Jonasch等的此次報(bào)告中也涉及非腎細(xì)胞癌腫瘤患者的持續(xù)客觀應(yīng)答(包括完全應(yīng)答)和疾病穩(wěn)定情況，如胰腺病變(77%客觀應(yīng)答和21%疾病穩(wěn)定)和血管母細(xì)胞瘤(分別為30%和62%)，以及100%可評(píng)估的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼的改善情況。這種臨床獲益對(duì)病程有直接影響:患者接受手術(shù)的次數(shù)從治療前的327次局部干預(yù)減少到治療開始后的3次。考慮到這種治療在所有VHL相關(guān)腫瘤中的療效以及這種HIF-2α抑制劑的可接受不良事件概況，早期甚至可能間歇性使用belzutifan可使VHL病患者免于多次手術(shù)，降低其器官功能喪失(如腎衰竭和失明)的風(fēng)險(xiǎn)，并降低其死于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌或CNS血管母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)。 最后，在(缺氧)途徑的最近端阻斷HIF-2α可能是腫瘤學(xué)中除VHL相關(guān)腫瘤治療之外的另一個(gè)重要步驟，因?yàn)閎elzutifan的靶點(diǎn)HIF-2α控制著參與不同癌癥進(jìn)展的多個(gè)基因[Front Oncol 2018; 8:214]。此外，對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)受缺氧的強(qiáng)烈調(diào)節(jié)[Cells 2021; 10: 1006]，這反過來又驅(qū)動(dòng)HIF積累。因此，目前國外正在研究將belzutifan作為單一藥物或與酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的有效性和安全性(ClinicalTrials.gov NO，NCT04976634). 就不結(jié)尾了，因?yàn)楣烙?jì)很快還會(huì)有更大的進(jìn)展，還因?yàn)榭吹浇Y(jié)尾的人估計(jì)不多...... 進(jìn)一步了解PPGL的進(jìn)展，可點(diǎn)擊公眾號(hào)內(nèi)鏈接：
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