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CK's Endocrine Notes 2020 2020疾病導(dǎo)論系列 家族性高膽固醇血癥 Familial Hypercholesterolaemia，F(xiàn)H 陳康 編譯 臨床要點(diǎn)
已有鏈接： 治療和管理 治療目標(biāo)是：
降脂治療應(yīng)在確診后盡快開(kāi)始，適用于所有受影響的成人和8-10歲以上兒童，包括飲食和生活方式干預(yù)以及藥物治療。 當(dāng)首次發(fā)現(xiàn)LDL-C升高時(shí)：
LDL-C降低50%是所有家族性高膽固醇血癥患者的推薦最低目標(biāo)。 對(duì)于雜合子家族性高膽固醇血癥患者，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化共識(shí)小組（European Atherosclerosis Consensus panel）建議：
純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療目標(biāo)相似，但用目前可用的療法達(dá)到這些目標(biāo)比較困難。 藥物治療 降低LDL-C的藥物治療包括使用或聯(lián)合使用：
致病基因似乎在最佳治療的選擇中不起作用。雖然尚未正式測(cè)試，但在LDLR、APOB或PCSK9突變的雜合子家族性高膽固醇血癥患者中，對(duì)他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑各種藥物的反應(yīng)似乎沒(méi)有太大差異，但PCSK9突變患者對(duì)PCSK9抑制劑的反應(yīng)可能更好。具有純合性、雙雜合性或復(fù)合雜合性家族性高膽固醇血癥且有一個(gè)或沒(méi)有LDLR無(wú)效等位基因的個(gè)體似乎對(duì)PCSK9抑制反應(yīng)良好，而具有兩個(gè)LDLR無(wú)效等位基因(無(wú)論是純合還是復(fù)合雜合突變)的個(gè)體只有最小的反應(yīng)。特定基因型的知識(shí)有望幫助預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。然而，在這一假設(shè)得到正式驗(yàn)證之前，大多數(shù)治療決策首先是基于LDL-C升高的程度和全身心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，隨后是基于治療反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)調(diào)整，而無(wú)論精確的遺傳基礎(chǔ)如何。 他汀類藥物 所有他汀類藥物都可以降低家族性高膽固醇血癥患者的LDL-C，雜合子家族性高膽固醇血癥患者的絕對(duì)降低數(shù)通常超過(guò)普通人群，因?yàn)榛颊叩幕€LDL-C較高。相比之下，純合子家族性高膽固醇血癥患者對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)較一般人群減弱。出于同樣的原因，高效力的他汀類藥物是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兙哂袃?yōu)越的功效。他汀類藥物降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。家族性高膽固醇血癥患者通常對(duì)他汀類藥物耐受性良好，但劑量高于通常規(guī)定的劑量。這種劑量與肌痛(肌肉疼痛)的患病率增加和運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉肌酸激酶的釋放增加有關(guān)，這在極少數(shù)情況下可能是骨骼肌損傷的信號(hào)。10-15%的家族性高膽固醇血癥患者出現(xiàn)他汀類藥物不耐受(主要是影響日常生活質(zhì)量的肌痛，暫時(shí)與服用他汀類藥物有關(guān)，并隨著他汀類藥物的再次使用而復(fù)發(fā))。這些患者對(duì)他汀類藥物不耐受的管理與其他高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)組相似，包括他汀類藥物再挑戰(zhàn)(即暫停治療≥4周后重新引入他汀類藥物，在此期間癥狀減輕)，切換到不同的他汀類藥物，減少他汀類藥物劑量或增加給藥間隔，以及使用非他汀類藥物的聯(lián)合治療。然而，即使存在他汀類藥物不耐受癥狀，家族性高膽固醇血癥患者的LDL-C的降低也應(yīng)最大化并優(yōu)先考慮。由于對(duì)致畸性的擔(dān)憂，婦女在懷孕和哺乳期間應(yīng)中斷他汀類藥物治療或警告。在所有治療家族性高膽固醇血癥的藥物中，只有膽汁酸螯合劑被認(rèn)為在懷孕期間是安全的。 非他汀類藥物 在大多數(shù)家族性高膽固醇血癥患者中，僅他汀類藥物治療不足以使LDL-C水平正?；瑧?yīng)添加依折麥布和PCSK9抑制劑以更有效地控制LDL-C水平。二線藥物治療家族性高膽固醇血癥的療效證據(jù)有限。20世紀(jì)70年代和80年代的小規(guī)模研究使用LDL-C作為替代終點(diǎn)指標(biāo)，表明貝特類(過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α，PPARα的弱激動(dòng)劑，例如苯扎貝特或非諾貝特；PPARα是一種廣泛表達(dá)的調(diào)節(jié)脂質(zhì)和碳水化合物代謝的核受體蛋白)、煙酸(也稱為nicotinicacid，維生素B3復(fù)合物的一員，具有減少極低密度脂蛋白分泌的復(fù)雜作用機(jī)制)和膽汁酸螯合劑都在不同程度上改善了家族性高膽固醇血癥的脂質(zhì)分布。對(duì)家族性高膽固醇血癥的依折麥布的具體研究表明，在任何劑量的他汀類藥物中加入這種藥物都會(huì)導(dǎo)致LDL膽固醇額外降低20% 。也可以使用他汀類藥物、依折麥布和膽汁酸螯合劑的三聯(lián)治療。然而，沒(méi)有數(shù)據(jù)表明這些二線和三線藥物中的任何一種可以減少家族性高膽固醇血癥中的心血管疾病事件。 新的LDL-C降低藥物的許可將導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥治療指南的修訂。PCSK9抑制劑可使家族性高膽固醇血癥患者的LDL-C水平降低50-65%，并使大多數(shù)患者達(dá)到與普通人群相當(dāng)?shù)腖DL-C水平和預(yù)防目標(biāo)。歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)和IAS提出了在高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者(包括家族性高膽固醇血癥患者)中使用PCSK9抑制劑的共識(shí)聲明。2017年公布的結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，在他汀類藥物治療中添加PCSK9抑制劑進(jìn)一步減少持續(xù)LDL-C水平控制不充分的高?；颊叩男难芗膊∈录?。正在對(duì)這些研究進(jìn)行亞組分析，以評(píng)估PCSK9抑制劑對(duì)家族性高膽固醇血癥患者的作用。 Lomitapide（微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白大亞基(MTTP)的口服抑制劑，是含有apo B100的脂蛋白的組裝和分泌所必需的)和mipomersen(一種與APOBmRNA結(jié)合并抑制其翻譯的反義寡核苷酸，從而減少apo B100的合成和分泌)是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療仍然難治的患者，特別是純合家族性高膽固醇血癥患者的替代方案。事實(shí)上Lomitapide和mipomersen僅被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于純合家族性高膽固醇血癥患者，因?yàn)樗鼈兊母叱杀竞透吒弊饔寐剩ǜ沃咀冃?脂肪肝疾病)。 成年患者 雜合子家族性高膽固醇血癥的成人 診斷為雜合子家族性高膽固醇血癥的成人應(yīng)接受高劑量高效他汀類藥物的強(qiáng)化治療，作為一線治療。一項(xiàng)對(duì)2146名家族性高膽固醇血癥患者超過(guò)8.5年的大規(guī)模登記研究表明，中等療效的他汀類藥物治療可降低75%的死亡率。隨后的研究表明，高效他汀類藥物的劑量應(yīng)最大化，例如，阿托伐他汀與辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的研究結(jié)果所表明的那樣。這項(xiàng)替代結(jié)果研究調(diào)查了這兩種他汀類藥物對(duì)325名雜合子家族性高膽固醇血癥患者cIMT進(jìn)展的影響。使用高劑量阿托伐他汀時(shí)，達(dá)到的LDL-C為3.88 mmol/l(150mg/dl)，并觀察到cIMT的消退，而使用辛伐他汀時(shí)，達(dá)到的LDL-C為4.81 mmol/l(186mg/dl)，并觀察到cIMT的進(jìn)展。該結(jié)果已被轉(zhuǎn)化為建議，即降低50%以上的LDL-C是家族性高膽固醇血癥的治療目標(biāo)。根據(jù)專家對(duì)高危患者的共識(shí)，提倡更大程度的降低，例如，那些已確定心血管疾病的患者。雜合子家族性高膽固醇血癥的無(wú)癥狀患者應(yīng)起始采用高強(qiáng)度他汀類藥物治療(通常使用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)。如果3個(gè)月后達(dá)到降低50%以上的LDL-C的目標(biāo)，并且患者依從性好，則不建議進(jìn)行額外治療；否則，應(yīng)在方案中加入依折麥布，并在3個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估。如果此時(shí)仍未達(dá)到目標(biāo)，應(yīng)在方案中加入PCSK9抑制劑。如果3個(gè)月后LDL-C仍低于50%，則應(yīng)考慮添加膽汁酸螯合劑(如考來(lái)維拉姆)或煙酸。脂蛋白血漿置換(Lipoprotein apheresis，一種類似透析的體外操作，選擇性地從血液中去除低密度脂蛋白顆粒)也是一種選擇。三種藥物或四種藥物療法可能是有效控制LDL-C水平所必需的。 然而，其他關(guān)于家族性高膽固醇血癥替代終點(diǎn)的研究數(shù)據(jù)并不一致。例如，在ENHANCE研究中，720名家族性高膽固醇血癥患者每天接受辛伐他汀治療，并隨機(jī)分配接受依折麥布或安慰劑，盡管依折麥布組LDL膽固醇控制較好，但在cIMT中依折麥布未顯示出的任何增量益處。相比之下，在一項(xiàng)對(duì)患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的非家族性高膽固醇血癥人群進(jìn)行的“改善預(yù)后:Vytorin療效國(guó)際試驗(yàn)”(IMPROVE?IT，IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy InternationalTrial 研究中，在最佳他汀類藥物治療中添加依折麥布可減少6%的心血管疾病事件(導(dǎo)致需要治療的病例數(shù)為50例)，并額外減少0.40 mmol/l(15mg/dl)的LDL-C。小型(n = 132)血管造影終點(diǎn)家族性動(dòng)脈粥樣硬化治療研究(FATS)可能包括一些家族性高膽固醇血癥患者，研究顯示，在他汀類藥物、膽汁酸螯合劑和煙酸的聯(lián)合治療中，每種藥物都有助于降低LDL-C，并最終在事后分析中降低心血管疾病事件和死亡率。在臨床實(shí)踐中，共識(shí)遵循LDL-C水平和心血管疾病事件之間的流行病學(xué)相關(guān)性。因此，LDL-C應(yīng)該理想地降低到一般人群水平，以減少心血管疾病事件；一些指南建議在一般人群中使用標(biāo)準(zhǔn)LDL-C指標(biāo)進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)管理，但目前在大多數(shù)雜合子家族性高膽固醇血癥患者中實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)較為困難。 嚴(yán)重家族性高膽固醇血癥成人。
圖6:嚴(yán)重家族性高膽固醇血癥標(biāo)準(zhǔn)和治療目標(biāo) （根據(jù)國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)專家小組*）。
高危特征包括：
LDL，低密度脂蛋白。 *數(shù)據(jù)來(lái)自：Lancet Diabetes Endocrinol. 4, 850–861(2016)；使用動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算鈣分?jǐn)?shù)。 純合子家族性高膽固醇血癥的成人 未經(jīng)治療的純合子或復(fù)合雜合子家族性高膽固醇血癥患者的預(yù)期壽命為18-32歲。因此，LDL-C降低治療應(yīng)盡早開(kāi)始。他汀類藥物通常被處方，但是根據(jù)殘余LDLR功能的程度顯示出功效降低。此外，這些藥物對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥患者的療效相對(duì)低于雜合子個(gè)體或普通人群。對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥中evolocumab的治療研究表明，盡管LDLR零突變患者對(duì)PCSK9抑制劑沒(méi)有反應(yīng)，但更常見(jiàn)的至少有一個(gè)錯(cuò)義突變和殘留LDLR活性的患者組顯示LDL-C在18-44%范圍內(nèi)降低。然而，他們對(duì)PCSK9抑制劑的反應(yīng)通常比雜合子家族性高膽固醇血癥患者差。依折麥布在純合子家族性高膽固醇血癥中可使LDL-C降低21%，這一結(jié)果與LDLR無(wú)關(guān)。同樣，膽汁酸螯合劑可以降低LDL-C達(dá)18-21%。在一項(xiàng)對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥人群的登記研究中，這些藥物聯(lián)合使用已顯示可降低66%的死亡率和51%的心血管疾病事件，但這是一項(xiàng)非獨(dú)照的回顧性分析。 盡管進(jìn)行了強(qiáng)化降脂藥物治療，但許多純合子家族性高膽固醇血癥患者的LDL-C水平仍然非常高；建議對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行脂蛋白血漿置換（lipoprotein apheresis）。大多數(shù)指南建議，如果治療后的LDL-C仍> 5.2 mmol/l(200mg/dl)，則開(kāi)始進(jìn)行血漿置換，但小規(guī)模前瞻性研究顯示，開(kāi)始接受LDL-C為3.2 mmol/l(124mg/dl)的單采的純合子家族性高膽固醇血癥患者的冠狀動(dòng)脈疾病程度(用標(biāo)準(zhǔn)血管造影術(shù)評(píng)估)有所改善。在指南中，脂蛋白單采術(shù)(血漿置換)被普遍推薦給患有已確診冠狀動(dòng)脈疾病的純合子家族性高膽固醇血癥患者，但在實(shí)踐中，這種治療的可用性有限。然而，隨著新的藥物治療的增加，脂蛋白單采術(shù)在家族性高膽固醇血癥中的應(yīng)用將逐漸減少。 已經(jīng)開(kāi)發(fā)專門(mén)用于治療純合子家族性高膽固醇血癥的孤兒適應(yīng)癥的新藥。Mipomersen可以降低22%的LDL-C，但與嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)有關(guān)。在純合子家族性高膽固醇血癥患者中，lomitapide可降低50%的LDL-C，但其使用受到肝轉(zhuǎn)氨酶升高的限制，患者需要遵循嚴(yán)格的低脂肪飲食，以避免由于脂肪吸收減少而導(dǎo)致的脂肪瀉（steatorrhoea）。2017年的一項(xiàng)超過(guò)5年的隨訪研究顯示，lomitapide具有良好的耐受性；然而，通過(guò)磁共振波譜測(cè)量的肝脂肪分?jǐn)?shù)從基線時(shí)的0.7%增加到10.2%，但關(guān)于潛在的長(zhǎng)期肝損傷的含義尚不清楚。這些變化與肝酶、葡萄糖或穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA)指數(shù)(估計(jì)β細(xì)胞功能和胰島素敏感性)的改變無(wú)關(guān)。 兒科病人 雜合子家族性高膽固醇血癥兒童 他汀類藥物是治療兒童雜合子家族性高膽固醇血癥的基礎(chǔ)。在一些國(guó)家，大多數(shù)他汀類藥物被批準(zhǔn)用于10歲以上的兒童，而普伐他汀被批準(zhǔn)用于8歲以上的兒童。瑞舒伐他汀的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在最小6歲的兒童中完成。目前的建議是，如果在飲食管理后，或在糖尿病、高血壓、吸煙或Lp(a)水平升高等其他實(shí)質(zhì)性危險(xiǎn)因素的環(huán)境中，LDL膽固醇持續(xù)> 5 mmol l/1(190mg dl/1)或> 4 mmol l/1(160mgdl/1)，則在8-10歲時(shí)(男孩和女孩)開(kāi)始使用批準(zhǔn)的他汀類藥物進(jìn)行治療。如果LDL-C嚴(yán)重升高，并且兒童有高度早發(fā)性心血管疾病的家族史，則偶爾在更小的年齡開(kāi)始治療。治療目標(biāo)是降低50%的LDL-C水平，或如果存在其他風(fēng)險(xiǎn)因素則達(dá)到LDL-C< 3.5 mmol/l(130mg/dl) 。由于迄今為止的臨床試驗(yàn)僅提供2年隨訪，上調(diào)至最大他汀類藥物劑量的益處應(yīng)與可能的(盡管不太可能的)長(zhǎng)期不良影響相權(quán)衡。在評(píng)估他汀類藥物單一治療的反應(yīng)后，依折麥布通常作為第二種藥物添加到這些患者中。血脂水平通常在治療開(kāi)始后的1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測(cè)，隨后每半年至每年監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)、性發(fā)育、肌肉疼痛和肝功能。 純合子家族性高膽固醇血癥兒童 純合子家族性高膽固醇血癥兒童的治療應(yīng)在診斷時(shí)開(kāi)始。幾個(gè)因素影響治療決策，其中最重要的是患者的年齡和是否存在共病，包括已證實(shí)的動(dòng)脈粥樣硬化或進(jìn)行性主動(dòng)脈瓣疾病。隨著孩子的成長(zhǎng)或如果出現(xiàn)更嚴(yán)重的合并癥，治療應(yīng)加強(qiáng)。監(jiān)測(cè)可以包括動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈造影或磁共振成像和主動(dòng)脈狹窄的超聲心動(dòng)圖。 初始治療包括一種高效他汀類藥物，根據(jù)對(duì)他汀類藥物的初始反應(yīng)添加每日依折麥布。如果他汀類藥物耐受性良好，并且有較高劑量的LDL-C降低記錄，他汀類藥物的劑量可以增加，甚至超過(guò)通常批準(zhǔn)的兒童劑量水平。評(píng)估他汀類藥物加依折麥布治療的反應(yīng)后，可添加膽汁酸螯合劑作為第三種藥物。如果對(duì)藥物治療的反應(yīng)仍然不足，應(yīng)考慮更強(qiáng)化的降脂治療，包括單采（血漿置換）或更新的藥物。由于較新藥物的兒科試驗(yàn)尚未完成，可根據(jù)具體情況考慮使用這些藥物。肝移植已經(jīng)成功地用于患有嚴(yán)重合并癥的年輕患者，但可能不能防止主動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展。 生活質(zhì)量 家族性高膽固醇血癥的個(gè)體通常無(wú)癥狀，直到他們發(fā)展成冠狀動(dòng)脈疾病；然而，患者生活質(zhì)量受到其他因素的影響，包括終生治療的費(fèi)用和副作用、對(duì)未來(lái)可能的冠狀動(dòng)脈疾病的恐懼以及與遺傳疾病有關(guān)的一般挑戰(zhàn)。在血脂異常和心血管疾病管理方面經(jīng)驗(yàn)豐富的遺傳咨詢師和護(hù)士以及專業(yè)藥劑師和營(yíng)養(yǎng)師提供的支持和專業(yè)知識(shí)可使受影響的家庭受益匪淺。受影響家庭對(duì)家族性高膽固醇血癥的態(tài)度有相當(dāng)大的差異；這種可變性是基于臨床終點(diǎn)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的個(gè)體間差異，如目睹近親心血管疾病的不良結(jié)果、藥物副作用、風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知、文化信仰和對(duì)基因測(cè)試的態(tài)度。家族性高膽固醇血癥診斷的基因確認(rèn)通常會(huì)促使家庭遵守推薦的治療方法，無(wú)論是否缺乏臨床癥狀。相反，如親屬中基因型或表型疾病缺失可以提供實(shí)質(zhì)性的寬慰和保證。 與治療相關(guān)的生活質(zhì)量改變?cè)贚DL-C嚴(yán)重升高的個(gè)體中最常見(jiàn)，特別是純合子家族性高膽固醇血癥患者或需要單采治療以達(dá)到治療目標(biāo)的患者。單采（Apheresis）對(duì)生活質(zhì)量有重大影響，因?yàn)榭赡軙?huì)出現(xiàn)與血管通路有關(guān)的并發(fā)癥，并且需要前往治療中心，通常是每?jī)芍芤淮?。新的藥物治療可以減少對(duì)單采的需求，但是與一些治療相關(guān)的注射成本和終生需求給一些患者帶來(lái)新問(wèn)題。雖然常規(guī)的藥物治療可以為一些患者提供安全感，但10%的患者通常缺乏依從性。對(duì)年輕個(gè)體的長(zhǎng)期不良影響的擔(dān)憂包括獲得性糖尿病和肌肉疼痛的風(fēng)險(xiǎn)；臨床試驗(yàn)或臨床經(jīng)驗(yàn)并不能很好地支持其他不利影響，如認(rèn)知或肝功能受損，但對(duì)一些患者來(lái)說(shuō)卻是令人擔(dān)憂的。醫(yī)生、患者及其家人之間就如何平衡未經(jīng)治療的血脂異常風(fēng)險(xiǎn)和罕見(jiàn)的治療相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行公開(kāi)坦誠(chéng)的討論至關(guān)重要。 遺傳咨詢師也提供重要的支持。促進(jìn)基因檢測(cè)、解釋結(jié)果、完成譜系、確定應(yīng)接受檢測(cè)的額外家庭成員以及解釋遺傳機(jī)制對(duì)于提高患者對(duì)治療需求的理解至關(guān)重要。需要遺傳咨詢經(jīng)驗(yàn)來(lái)處理復(fù)雜的情況，包括描述已識(shí)別變異（突變）的含義、表型家族性高膽固醇血癥背景下缺乏陽(yáng)性遺傳測(cè)試、未知意義變異的存在以及多種遺傳相互作用發(fā)生的情況。最后，在遺傳咨詢中可能出現(xiàn)的一些心理問(wèn)題包括對(duì)遺傳特征傳播的內(nèi)疚、幸存者內(nèi)疚、對(duì)診斷的影響的恐懼、通過(guò)級(jí)聯(lián)篩選確定的年輕家庭成員的預(yù)后和終身治療需求、憤怒以及與潛在家庭關(guān)系改變有關(guān)的擔(dān)憂。 雖然家族性高膽固醇血癥早期診斷和治療的實(shí)際獲益是明確的，但是對(duì)于診斷為家族性高膽固醇血癥所導(dǎo)致的社會(huì)并發(fā)癥卻知之甚少。這些都是重要的問(wèn)題，特別是考慮到在國(guó)家或地區(qū)水平上對(duì)家族性高膽固醇血癥進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查的倡議越來(lái)越多。在荷蘭針對(duì)家族性高膽固醇血癥的長(zhǎng)期國(guó)家級(jí)聯(lián)遺傳篩查方案中，檢測(cè)呈陽(yáng)性的個(gè)人獲得保險(xiǎn)(人壽、殘疾和失業(yè)保險(xiǎn))、抵押貸款和就業(yè)已演變成一個(gè)政治問(wèn)題。在所有利益相關(guān)者，如患者支持團(tuán)體、政治機(jī)構(gòu)、醫(yī)療專業(yè)代表和保險(xiǎn)公司之間進(jìn)行公開(kāi)透明的討論和商議后，這些社會(huì)問(wèn)題的潛在復(fù)雜性得到了令人滿意的解決。這種合作導(dǎo)致在接受家族性高膽固醇血癥的基因診斷后，實(shí)施國(guó)家認(rèn)可的準(zhǔn)則和協(xié)議，以避免歧視。 觀點(diǎn) 量化心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的新方法 與血脂水平正常的人群相比，雜合子家族性高膽固醇血癥可使心血管疾病的發(fā)病年齡提前20歲，純合子家族性高膽固醇血癥可提前40歲，這一發(fā)現(xiàn)支持了累積LDL-C負(fù)荷的概念。因此，傳統(tǒng)上，所有家族性高膽固醇血癥患者都被認(rèn)為有心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)而被認(rèn)為需要治療。然而，使用健康經(jīng)濟(jì)模型的新的特定疾病風(fēng)險(xiǎn)分層方法可能會(huì)改變這種范式。如果健康經(jīng)濟(jì)模型用于治療的成本效益評(píng)估，那么建議在從一般人群中導(dǎo)出的風(fēng)險(xiǎn)方程中應(yīng)用5-13倍的乘數(shù)(例如Framingham風(fēng)險(xiǎn)方程)。家族性高膽固醇血癥的特定風(fēng)險(xiǎn)方程已從西班牙(SAFEHEART)和加拿大(1.8倍乘數(shù)，J. Clin. Lipidol. 11, 80–86 (2017))人群中導(dǎo)出，可用于新興療法的特定健康經(jīng)濟(jì)評(píng)估。然而，在對(duì)特定的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方程的使用達(dá)成共識(shí)之前，需要密切關(guān)注家族性高膽固醇血癥患者傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的改變。 遺傳學(xué) 基因、外顯子和全基因組分析的進(jìn)展使得下一代測(cè)序成為可能，這些方法在家族性高膽固醇血癥的遺傳診斷中的應(yīng)用幾乎肯定會(huì)導(dǎo)致對(duì)調(diào)節(jié)家族性高膽固醇血癥臨床表型的額外遺傳變異體的鑒定（Curr. Opin. Lipidol. 26, 103–113(2015)）。例如，APOB或PCSK9中的某些突變實(shí)際上可以降低LDL-C水平，從而潛在糾正或減輕家族性高膽固醇血癥（Ann. Intern. Med. 148,712–714 (2008)）。相反，其他遺傳因素會(huì)使情況惡化，例如影響甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇代謝的突變。此外，可以確定影響治療反應(yīng)、治療不耐受或治療抵抗的因素。整合對(duì)基因-基因相互作用日益增長(zhǎng)的理解也將改善家族性高膽固醇血癥患者的管理。（Curr. Opin. Lipidol. 27, 579–584(2016).） 新興療法 新型LDL-C降低藥物 基因治療。 健康經(jīng)濟(jì)學(xué) 如前所述，對(duì)索引病例（index cases）進(jìn)行基因檢測(cè)并對(duì)其親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩選在臨床上是有效的，而且成本效益高。成本效益分析表明，在家族性高膽固醇血癥中，級(jí)聯(lián)遺傳篩查和強(qiáng)化他汀類藥物治療每生命年節(jié)省的成本為3000-4000€，與乳腺癌篩查等其他廣泛接受的篩查項(xiàng)目相關(guān)的成本相似。（Heart 97, 1175–1181 (2011)；J. Clin. Lipidol. 8, 390–400 (2014)） 此外，與未接受治療的患者相比，接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療的家族性高膽固醇血癥患者的心血管疾病死亡率估計(jì)可降低10%。這意味著，如果1000名索引病例的親屬在30-85歲之間得到識(shí)別和最佳治療，避免心血管疾病事件可節(jié)省約800萬(wàn)美元。將這些估計(jì)值外推至全國(guó)或人口規(guī)模將會(huì)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。（Heart 97, 1175–1181 (2011)） 認(rèn)識(shí)不足點(diǎn) 對(duì)家族性高膽固醇血癥的病因和遺傳學(xué)的理解的進(jìn)步，以及臨床管理、成像技術(shù)和藥物開(kāi)發(fā)的改進(jìn)矛盾地暴露了知識(shí)差距，這導(dǎo)致新問(wèn)題和許多新的迷人的科學(xué)假說(shuō)的產(chǎn)生。例如：
實(shí)際上，知識(shí)上的最大差距僅僅是保健提供者、病人和家庭對(duì)這種情況普遍不熟悉，以及未能及時(shí)應(yīng)用有效和安全的療法來(lái)降低發(fā)病率和死亡率。 在全球范圍內(nèi)，許多初級(jí)保健醫(yī)生和專家對(duì)家族性高膽固醇血癥的存在認(rèn)識(shí)不足，這導(dǎo)致無(wú)法確定、診斷和管理這種潛在的威脅生命的疾病。 因此，當(dāng)務(wù)之急是最大限度地提高醫(yī)療保健提供者、患者支持團(tuán)體、保險(xiǎn)公司、制藥公司和政府的認(rèn)識(shí)和教育。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)科普 內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)科普 內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué)科普
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