近期一組研究人員發(fā)現(xiàn)，繞過血腦屏障的關(guān)鍵是位于大腦中微小血管內(nèi)皮細胞中的Unc5B受體。

血腦屏障(BBB)是一個高度致密的細胞網(wǎng)絡(luò)，在腦組織和血管之間形成一個保護性的屏障，阻止特定的物質(zhì)進入大腦，即病原體、毒素和血漿成分，這些物質(zhì)可能會損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。與此同時，血腦屏障也允許特定的物質(zhì)進入，如激素、水、氧、葡萄糖(血糖)和重要的營養(yǎng)成分等對腦代謝有益的物質(zhì)。血腦屏障結(jié)構(gòu)主要又毛細血管的內(nèi)皮細胞以及膠質(zhì)細胞的足突形成，多種因素包括炎癥反應(yīng)，毒素，慢性氧化應(yīng)激，藥物，乃至腸道微生物群等可以導(dǎo)致BBB通透性的變化。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阻斷Netrin-1(一種與Unc5B相互作用的蛋白質(zhì))打破了按需開放的屏障——這一發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)直接針對多發(fā)性硬化癥患者神經(jīng)纖維損傷的治療方法打開了大門。

“這是我們第一次弄清楚如何用一個分子來控制血腦屏障，”該研究的資深作者安妮·艾希曼博士在新聞發(fā)布會上說。

這項名為“Unc5B內(nèi)皮細胞控制血腦屏障完整性”的研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

在多發(fā)性硬化癥中，炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致包繞在大腦和脊髓神經(jīng)纖維上的具有保護性作用的髓鞘破壞?？刂蒲装Y和幫助恢復(fù)神經(jīng)功能是治療MS的兩種免疫調(diào)節(jié)療法，其它治療包括緩解癥狀和治療急性發(fā)作的支持性藥物。

影響治療的主要障礙之一是因為血腦屏障(BBB)的存在，導(dǎo)致藥物進入大腦的途徑受限。當(dāng)涉及到直接治療多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，這個障礙“成為你最大的敵人”康涅狄格州耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和細胞與分子生理學(xué)的副教授Eichmann認為。

血腦屏障是由特殊的內(nèi)皮細胞形成的，這些內(nèi)皮細胞排列在大腦中的微小血管中。與體內(nèi)其他血管不同的是，這些特化細胞彼此之間形成緊密的連接，以阻止物質(zhì)從血液中穿過進入大腦，并嚴格控制哪些分子可以通過。了解大腦中這些內(nèi)皮細胞的功能可能為控制血腦屏障鋪平道路，并開發(fā)可以直接傳遞到大腦的MS療法。而研究發(fā)現(xiàn)Unc5B是一種蛋白質(zhì)受體，在大腦中微小血管的內(nèi)皮細胞膜上發(fā)現(xiàn)。刪除了新生小鼠內(nèi)皮細胞中專門編碼Unc5B的基因，在出生后12天左右小鼠死亡。進一步的實驗表明，一種注射到血液中的染料泄漏到大腦中，“證實了Unc5B缺失會損害血腦屏障的發(fā)育?！比缓髲膬蓚€月大的成年老鼠身上刪除該基因，類似地，染色劑滲入大腦的不同區(qū)域。為了確定血腦屏障缺陷的原因，研究小組測量了已知參與屏障功能的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。缺乏Unc5B的小鼠，Claudin-5蛋白水平顯著降低，同時PLVAP增加。Claudin-5是大腦中特殊內(nèi)皮細胞緊密連接的組成部分，而PLVAP增加了內(nèi)皮細胞的通透性，即讓分子通過的能力。由于Claudin-5和PLVAP的產(chǎn)生是由一個叫做Wnt的信號通路控制的，因此我們研究了它與Unc5B之間的聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在缺乏Unc5B的情況下，Wnt通路“顯著下調(diào)”。

正常情況下，Wnt通路的激活會導(dǎo)致β -連環(huán)蛋白(beta-catenin protein)的增加，該蛋白隨后會到達儲存細胞遺傳信息的細胞核，激活與屏障相關(guān)的基因。缺乏Unc5B的小鼠，培育出產(chǎn)生過量的-連環(huán)蛋白，顯示出Claudin-5的產(chǎn)量增加，PLVAP減少，并抑制了進入大腦的染色滲漏，“這表明Unc5B在Wnt信號的上游發(fā)揮作用，”研究人員寫道。

接下來，該團隊刪除了編碼Netrin-1蛋白的基因，該蛋白已知可以直接與Unc5B結(jié)合。這些小鼠顯示出穿過血腦屏障的染料滲漏增加，Claudin-5的產(chǎn)生減少，PLVAP增加。當(dāng)該團隊向健康的老鼠注射一種旨在阻止Netrin-1的抗體時，這一結(jié)果得到了證實，這種抗體導(dǎo)致染色物質(zhì)更多地滲漏到大腦中，“證明了阻止Netrin-1與Unc5B的結(jié)合足以打開血腦屏障，”科學(xué)家們寫道。

研究者Boyé說:“這是一個相當(dāng)令人著迷的旅程，特別是我們的阻斷抗體的開發(fā)，看到我們可以以一種非常時間敏感的方式打開血腦屏障，以促進藥物輸送?！?/p>

最后，研究小組發(fā)現(xiàn)，在缺乏Unc5B或使用抗netrin -1抗體的小鼠身上，一個中等大小的蛋白質(zhì)或40Kd大小的染料分子能夠通過屏障。相反，較大的染料分子或較大的蛋白質(zhì)，如抗體和凝血纖維蛋白原，則不能通過。

研究顯示:“這些數(shù)據(jù)確定Netrin-1-Unc5B信號是一種調(diào)節(jié)血腦屏障完整性的配體-受體途徑，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)?！?/p>

專家評論“這為更有趣的基礎(chǔ)研究鋪平了道路，這些研究圍繞著人體如何建立如此緊密的屏障來保護其神經(jīng)元，以及如何對其進行藥物輸送目的的操縱?！薄叭缓螅灿锌赡軐⑵溆米魉幬锎┩复竽X的傳遞平臺?！?/p>

筆者認為決定血腦屏障選擇性透過的裝置可能涉及到多重分子所組成具有特定構(gòu)型的傳送平臺。就像工廠生產(chǎn)線一樣，各個環(huán)節(jié)各司其職并保持上下游的相互溝通。有關(guān)這一傳遞裝置具體的機制和功能研究具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。