1、腸道菌群組成的改變和細(xì)菌衍生代謝物經(jīng)宿主加工后的變化與 IBD 和 T2DM 相關(guān)，并提供了共同的潛在致病機(jī)制。

2、益生菌與 IBD 或 T2DM 之間的因果關(guān)系已通過(guò)無(wú)菌小鼠實(shí)驗(yàn)和綜合多組學(xué)研究明確。

3、對(duì)于疾病特異性生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)，包括確定觀察到的變化的因果關(guān)系，了解它們?cè)诩膊C(jī)制中的功能以及腸道微生物群的地理和種族差異。

4、特定細(xì)菌菌株、其編碼基因和代謝副產(chǎn)物的大數(shù)據(jù)細(xì)化、測(cè)試和驗(yàn)證對(duì)于識(shí)別疾病生物標(biāo)志物是必要的。

人體消化道含有一系列復(fù)雜的微生物，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒和真菌。由于消化道及其微生物組被認(rèn)為位于免疫和代謝過(guò)程的交叉點(diǎn)，本文重點(diǎn)關(guān)注炎癥性腸病 (IBD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 作為微生物群相關(guān)疾病的范例。

IBD 和 T2DM 都被認(rèn)為是多因素疾病，隨著工業(yè)化的進(jìn)展其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。病因涉及遺傳易感性、環(huán)境誘因和城市生活方式相關(guān)因素的復(fù)雜相互作用。

在這種共同的背景下，代謝疾?。ㄈ?T2DM）的另外特征是肝臟、脂肪組織、肌肉、胰腺和腸道的慢性亞臨床炎癥，而炎癥性胃腸道疾病，如克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC） ，也與炎癥驅(qū)動(dòng)的代謝改變有關(guān)。

環(huán)境觸發(fā)因素的重要性（腸道菌群）

全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了大量的遺傳變異與 T2DM (143 位點(diǎn)) 或 IBD (>240 位點(diǎn))的易感性增加相關(guān)。然而，這些變異共同解釋了這些疾病的一小部分遺傳性：T2DM < 10 %，UC < 15 % 和 CD < 50 % 。這種情況表明環(huán)境觸發(fā)因素的重要性，特別是腸道微生物組，作為這些疾病病因的主要貢獻(xiàn)者。對(duì)大型人群研究和 IBD 或 T2DM 患者隊(duì)列的多項(xiàng)分析已經(jīng)確定了與特定疾病表型、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)相關(guān)的微生物組特征。

IBD 和 T2DM 都與特征性微生物改變有關(guān)，特別是隨著有益微生物的減少和病原菌的增加而降低群落多樣性。盡管它們的病理學(xué)不同，IBD 和 T2DM 有幾個(gè)共同的機(jī)制特征。T2DM 的代謝特征伴隨著慢性低度炎癥和腸道屏障的破壞，IBD 患者的復(fù)發(fā)性炎癥發(fā)作與細(xì)胞和全身水平的代謝改變共同發(fā)生。

這些復(fù)雜疾病的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，但糞便微生物群移植(FMT) 的對(duì)照試驗(yàn)已顯示出對(duì)T2DM和IBD的臨床療效，包括UC以及較輕的 CD。

FMT對(duì)炎癥、免疫和代謝疾病有效果但存在差異

FMT 的臨床試驗(yàn)還提供了腸道菌群與其他炎癥、免疫或代謝疾病之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。例如，F(xiàn)MT 在治療大約 90% 的艱難梭菌（以前的艱難梭菌）感染患者方面非常有效并已被評(píng)估為治療肥胖和移植物抗宿主病。

在四項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)MT 在 28% 的 UC 患者中誘導(dǎo)了臨床緩解。但很少有臨床試驗(yàn)檢查過(guò) FMT 在 CD 患者中的療效，而且結(jié)果相當(dāng)不同。

在一項(xiàng)對(duì) 174 名接受 FMT 治療的 CD 患者進(jìn)行的研究中，20% 的患者獲得了臨床緩解，總體而言，43% 的患者獲得了臨床緩解。 

一項(xiàng)單獨(dú)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) FMT 對(duì) CD 患者的臨床緩解率沒(méi)有影響，但供體微生物群的植入增加與維持緩解有關(guān)。

相反（盡管大量研究表明，特定的菌群失調(diào)或特定的微生物群譜與代謝紊亂有關(guān)），FMT 對(duì)代謝性疾病患者有益的證據(jù)尚不明確。具有里程碑意義的研究表明，從較瘦、健康的捐贈(zèng)者那里接受 FMT 的代謝綜合征患者的代謝改善以及腸道微生物組的有益變化。然而，這些影響是不一致和短暫的，這可以通過(guò)供體微生物群的有限移植或基線(xiàn)時(shí)供體糞便微生物多樣性的變化來(lái)解釋。

有趣的是，口服 FMT 后補(bǔ)充低發(fā)酵性纖維可改善肥胖和代謝綜合征患者的胰島素敏感性、增加微生物多樣性，并延長(zhǎng)供體微生物定植。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了微生物調(diào)節(jié)療法在逆轉(zhuǎn)代謝功能障礙中的價(jià)值。

與這些發(fā)現(xiàn)一致，來(lái)自代謝受損的肥胖供體的 FMT 會(huì)暫時(shí)惡化代謝綜合征受體的胰島素敏感性，而胃旁路術(shù)后健康供體的 FMT 會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征受體的胰島素敏感性略有增加。

幾項(xiàng)大型隊(duì)列研究（表 1、表2）通過(guò)分析 IBD 患者的腸腔和黏膜微生物群落，研究了腸道微生物群的改變。

總體而言，活躍期IBD 與某些菌群的數(shù)量過(guò)多有關(guān)，如：

腸桿菌科Enterobacteriaceae

梭桿菌屬Fusobacterium

咽峽炎鏈球菌Streptococcus anginosus

腸球菌Enterococcus

巨球菌Megasphaera

彎曲桿菌Campylobacter

Gammaproteobacteria

Deltaproteobacteria

相反，IBD 與有益菌群的缺失有關(guān)，例如：

Faecalibacterium prausnitzii

Christensenellaceae 

Collinsella

Roseburia

Ruminococcus

其他產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌

在我們檢測(cè)的炎癥性腸病的菌群報(bào)告中也發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)高的人群中，炎癥水平很高，腸桿菌科Enterobacteriaceae，梭桿菌屬Ruminococcus gnavus偏高，而Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia豐度普遍降低或者缺乏。

< 選自：谷禾腸道菌群健康檢測(cè)報(bào)告 >

菌群代謝功能

糞便樣本的宏基因組學(xué)為 IBD 中發(fā)生的功能失調(diào)和代謝途徑的擾動(dòng)提供了更全面的觀點(diǎn)。這些研究表明，參與含硫氨基酸合成、核黃素代謝、谷胱甘肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)的代謝途徑均被上調(diào)。

一項(xiàng)能夠?qū)⑽⑸锶郝浞纸獾轿锓N內(nèi)單個(gè)菌株水平的研究顯示，與健康對(duì)照相比，IBD 或腸易激綜合征 (IBS) 患者糞便樣本中致病菌的菌株多樣性增加，而有益微生物的菌株多樣性降低。深入分析表明，219個(gè)類(lèi)群（包括152種）與CD相關(guān)，102個(gè)類(lèi)群（包括93種）與UC相關(guān)。

CD的主要特征是屬于毛螺菌科和瘤胃球菌科的分類(lèi)群減少和屬于腸桿菌科的分類(lèi)群增加，而對(duì)于UC觀察到屬于擬桿菌科的分類(lèi)群減少和屬于毛螺菌科的分類(lèi)群增加。與這種異質(zhì)性一致，在不同的 IBD 研究中僅存在少數(shù)物種的共同變化，這表明盡管疾病表型和病程相似，但在 CD 患者群體中仍存在個(gè)體間差異。

IBD和腸道菌群的因果關(guān)系探究

腸道微生物群在 IBD 中的致病作用的首批臨床證據(jù)之一源于實(shí)驗(yàn)表明，從 CD 患者的小腸發(fā)炎段轉(zhuǎn)移糞便流可改善疾病癥狀。糞便流的恢復(fù)和新末端回腸術(shù)后暴露于腸腔內(nèi)容物會(huì)誘發(fā)炎癥，這表明腸道微生物群會(huì)引發(fā) CD的術(shù)后復(fù)發(fā)。此外，抗生素治療對(duì)活動(dòng)性 CD 患者亞群的療效強(qiáng)調(diào)了腸道細(xì)菌和 IBD 之間的因果關(guān)系。

急性和慢性腸道炎癥小鼠模型的機(jī)制研究為微生物失調(diào)與 IBD 之間因果關(guān)系的提供了進(jìn)一步證據(jù)。例如，將IBD 患者的菌群移植到無(wú)菌受體小鼠，會(huì)將IBD 表型轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠中。而具有 IBD 遺傳易感性的小鼠在無(wú)菌條件下不會(huì)發(fā)生自發(fā)性炎癥。

免疫響應(yīng)

IBD 發(fā)病的遺傳易感小鼠的失調(diào)菌群，能夠?qū)⑦@種疾病癥狀轉(zhuǎn)移到無(wú)菌受體小鼠。將 IBD 微生物群轉(zhuǎn)移到無(wú)菌的野生型小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致腸道 T 細(xì)胞反應(yīng)失衡，腸道 T 輔助 17 (TH17) 細(xì)胞和 TH2 細(xì)胞數(shù)量增加，RORγt +數(shù)量減少。同樣，腸道微生物群的人類(lèi)共生細(xì)菌脆弱擬桿菌對(duì)無(wú)菌小鼠的定植誘導(dǎo)CD4 + T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL-10的FOXP3 + T reg細(xì)胞，這表明微生物群驅(qū)動(dòng)的存在IBD 的發(fā)病機(jī)制。

在 T2DM 中也發(fā)現(xiàn)了幾種細(xì)菌類(lèi)群的豐度變化很大。

例如，據(jù)報(bào)道，2型糖尿病患者中下列菌相對(duì)豐度增加：

大腸桿菌E. coli、

韋榮氏菌屬Veillonella、

布勞氏菌屬Blautia、

厭氧菌屬Anaerostipes、

乳桿菌屬Lactobacillus、

糞桿菌屬Faecalibacterium、

梭狀芽胞桿菌屬Clostridiales（等）

相反，下列菌豐度降低：

擬桿菌屬Bacteroides

雙歧桿菌屬Bifidobacterium、

副擬桿菌屬Parabacteroides、

顫螺菌屬Oscillospira

可降解粘蛋白的阿克曼菌Akkermansia muciniphila

2019 年發(fā)表的一項(xiàng)宏基因組和宏蛋白質(zhì)組學(xué)研究分析了來(lái)自 254 名中國(guó)個(gè)體的糞便樣本中的腸道微生物群組成和功能，其中包括 77 名未接受治療的 T2DM 患者、80 名糖尿病前期患者和 97 名葡萄糖耐量正常的對(duì)照個(gè)體。與代謝健康的對(duì)照組相比，T2DM 患者和前驅(qū)糖尿病患者的梭菌目Clostridiales細(xì)菌豐度較低，而埃氏巨球形菌Megasphaera elsdenii的豐度較高。

菌群代謝功能

在 T2DM 患者和糖尿病前期患者的微生物組中觀察到功能差異。與對(duì)照個(gè)體相比，糖尿病前期個(gè)體的腸道微生物群顯示出與糖磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)、細(xì)菌分泌系統(tǒng)和氨基酸的 ATP 結(jié)合盒 (ABC) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)的途徑富集。這些發(fā)現(xiàn)表明，在糖尿病前期患者轉(zhuǎn)變為 T2DM 之前，可以檢測(cè)到腸道微生物組的疾病特異性變化。

環(huán)境因素影響

細(xì)菌種類(lèi)和代謝基因簇譜的差異已被用于確定一組具有正常葡萄糖耐量或 T2DM 的個(gè)體的糖尿病狀態(tài)。然而，包括地理位置、種族、健康狀況和用藥史在內(nèi)的混雜因素導(dǎo)致在識(shí)別與 T2DM 相關(guān)的微生物變化方面不同研究存在不一致。

因果關(guān)系研究

幾項(xiàng)研究提供了腸道微生物群特定成員與 T2DM 發(fā)病機(jī)制之間因果關(guān)系的證據(jù)。例如，A. muciniphila屬于在人類(lèi)和小鼠研究中顯示對(duì)代謝紊亂具有保護(hù)作用的分類(lèi)群。有趣的是，補(bǔ)充益生元使A. muciniphila的豐度正?；⒏纳屏巳祟?lèi)的代謝健康。同樣，對(duì)喂食高脂肪飲食的小鼠施用A. muciniphila可逆轉(zhuǎn)其增加的脂肪量、代謝性?xún)?nèi)毒素血癥、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗。

此外，產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌Anaerobutyricum soehngenii（以前稱(chēng)為Eubacterium hallii菌株 L2-7）顯示出豐度增加，這與來(lái)自瘦供體的FMT受體的外周胰島素敏感性改善相關(guān)。

對(duì)T2DM 患者A. soehngenii菌水平進(jìn)行管理，在治療 4 周后改善了外周胰島素敏感性，這些益處伴隨著微生物群組成的改變和膽汁酸代謝的變化。

奇怪的是，特定的細(xì)菌分類(lèi)群在 IBD 和 T2DM 中表現(xiàn)出相似的變化，這表明免疫介導(dǎo)和代謝疾病的共同特征導(dǎo)致微生物群的相似適應(yīng)。

下列菌豐度下降：

梭狀芽孢桿菌屬 Clostridium spp.

糞桿菌屬 Faecalibacterium

瘤胃球菌屬 Ruminococcus

阿克曼氏菌屬 Akkermansia

柯林斯氏菌屬 Collinsella

羅斯氏菌屬 Roseburia

下列菌豐度增加：

腸桿菌科 Enterobacteriaceae

大腸桿菌 E. coli

具核梭桿菌 Fusobacterium nucleatum spp.

這為定義疾病特異性標(biāo)志物提出了挑戰(zhàn)（下圖）

Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.  

例如，一項(xiàng)針對(duì) 2,045 名 IBD 患者的研究的作者確定了 8 個(gè)分類(lèi)群的特征，包括克里斯滕森菌科Christensenellaceae和梭桿菌屬Fusobacterium的未知成員，它們可以區(qū)分 CD 患者和健康個(gè)體。

然而，Christensenellaceae 的豐度增加與低 BMI 和體重減輕有關(guān)，這是一種在 IBD 患者中經(jīng)常觀察到的分解代謝狀況。同樣，梭桿菌的富集被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志。鑒于 IBD 患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，這一提議的微生物組特征可能是一種附帶現(xiàn)象，與潛在的疾病機(jī)制沒(méi)有因果關(guān)系。

對(duì)來(lái)自 132 名個(gè)體的微生物組、代謝組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集的綜合網(wǎng)絡(luò)分析確定了連接關(guān)鍵細(xì)菌分類(lèi)群（即F. prausnitzii 、未分類(lèi)的Subdoligranulum、Alistipes、大腸桿菌、Roseburia）的某些代謝物（短鏈脂肪酸、辛酰肉堿和幾種脂質(zhì)）。有趣的是，有和沒(méi)有 IBD 的研究參與者之間的差異在糞便代謝組中，比在糞便宏基因組、糞便宏轉(zhuǎn)錄組或糞便蛋白質(zhì)組中更明顯。

在綜合個(gè)人組學(xué)分析研究 (iPOP) 中，血漿代謝物與來(lái)自 106 名個(gè)體的縱向樣本中的胰島素抵抗密切相關(guān)，這表明宿主代謝組和腸道微生物組之間的相互作用在胰島素抵抗個(gè)體中受到干擾。

許多研究調(diào)查了微生物改變作為疾病生物標(biāo)志物的效用，特別是在 CD 或 UC 患者中。最初試圖定義可以作為疾病活動(dòng)指標(biāo)的單一細(xì)菌分類(lèi)群。

例如，F. prausnitzii （一種產(chǎn)生丁酸鹽的厚壁菌）在 CD患者中被耗盡。CD 患者回腸黏膜活檢樣本中這種細(xì)菌豐度的降低與回腸切除術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)。相反，粘附的侵襲性大腸桿菌豐度增加與回腸 CD相關(guān)。

然而，由于大多數(shù)細(xì)菌物種由許多個(gè)體菌株組成，這些菌株可以表現(xiàn)出相當(dāng)大的基因組和蛋白質(zhì)組變異，因此菌株多樣性具有重要的功能，特別是在確定致病性方面。

例如，R. gnavus和大腸桿菌的亞種都與 IBD 的嚴(yán)重程度增加有關(guān)。此外， R. gnavus的一個(gè)特定亞種表明，來(lái)自 IBD 患者的糞便樣本中豐度增加含有菌株特異性基因（與改善的細(xì)菌定植有關(guān)）。這些基因涉及諸如氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)菌粘附、鐵獲取和宿主粘液利用等功能。同樣，不同的脆弱擬桿菌菌株表現(xiàn)出功能差異，導(dǎo)致 IBD 相關(guān)小鼠模型中 IgA 誘導(dǎo)水平不同。這些遺傳上不同的脆弱擬桿菌菌株在接種到受體小鼠時(shí)也表現(xiàn)出不同的致結(jié)腸和免疫調(diào)節(jié)作用。

在一項(xiàng)旨在定義用于監(jiān)測(cè) IBD 患者疾病活動(dòng)的關(guān)鍵菌群失調(diào)的研究中，使用定量 PCR 計(jì)算了F. prausnitzii和大腸桿菌的絕對(duì)豐度比（也稱(chēng)為 F-E 指數(shù)）。F-E 指數(shù)的使用提高了 UC 和 IBS 患者與 CD 患者的區(qū)分，并有助于區(qū)分結(jié)直腸癌與其他腸道疾病。然而， F-E 指數(shù)無(wú)法區(qū)分 IBD亞型，這表明單一分類(lèi)群指標(biāo)在分類(lèi)疾病亞型方面的效用有限。

基于微生物特征的判別模型

幾項(xiàng)研究已經(jīng)使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)驗(yàn)證橫截面和縱向患者隊(duì)列中復(fù)雜的微生物組特征。

例如，2017 年發(fā)表的一項(xiàng)研究使用 16S rRNA 微生物群來(lái)分析來(lái)自大量 IBD 患者和沒(méi)有 IBD 的對(duì)照個(gè)體的糞便樣本。研究人員使用序列聚類(lèi)算法根據(jù)八種細(xì)菌類(lèi)群的豐度來(lái)識(shí)別 CD 特異性微生物特征。

此外，另一組研究表明，基線(xiàn)腸道微生物組組成的特征可以預(yù)測(cè) IBD 患者在治療開(kāi)始后14周對(duì)抗整合素治療的反應(yīng)。由深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生成的微生物組特征的受試者工作特征曲線(xiàn) (AUC) 下面積為 0.87，而基于臨床協(xié)變量的模型的 AUC 為 0.62。

研究小組還評(píng)估了微生物組特征作為 IBD 和 T2DM 生物標(biāo)志物的效用。

在一項(xiàng)研究中，檢查了 29 名接受過(guò)自體造血干細(xì)胞移植的 CD 患者的獨(dú)特隊(duì)列中的疾病活動(dòng)性和對(duì)治療的反應(yīng)。來(lái)自人類(lèi)供體和人源化小鼠的微生物組和代謝組風(fēng)險(xiǎn)概況的整合將疾病結(jié)果的預(yù)測(cè)模型的性能從 AUC 0.79 提高到 0.96，并確定了與硫代謝相關(guān)的疾病相關(guān)細(xì)菌和代謝物網(wǎng)絡(luò)。

這些發(fā)現(xiàn)聽(tīng)起來(lái)很有前景，但重要的是要承認(rèn)微生物組風(fēng)險(xiǎn)概況是基于來(lái)自前瞻性隊(duì)列研究中的人群或患者組的預(yù)測(cè)模型，因此比起對(duì)于個(gè)人的預(yù)測(cè)結(jié)果，對(duì)于相似患者組（人群或隊(duì)列）可能更準(zhǔn)確。重要的是記住，預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)可能不會(huì)直接轉(zhuǎn)化為個(gè)體患者，這可能是由于在異質(zhì)環(huán)境中風(fēng)險(xiǎn)概況的普遍性有限。

不忽略混雜變量

另一項(xiàng)研究調(diào)查了以德國(guó)人群為基礎(chǔ)的 1,976 人隊(duì)列中的代謝健康和腸道微生物群的晝夜節(jié)律性。糞便微生物群分析確定了 13 個(gè)微生物分類(lèi)群的風(fēng)險(xiǎn)特征，這些分類(lèi)群顯示 T2DM 患者的晝夜節(jié)律性受到破壞。基于這種心律失常風(fēng)險(xiǎn)特征的預(yù)測(cè)模型成功識(shí)別出有患 T2DM 風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，當(dāng)模型中包含 BMI 時(shí)，AUC 為 0.78。

這些例子為微生物組特征在用于診斷和治療目的的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中的作用提供了證據(jù)。然而要注意，生態(tài)失調(diào)指數(shù)不是獨(dú)立的測(cè)量值，需要整合到額外的宿主衍生數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)中。這些指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證需要大規(guī)模究研，包括對(duì)潛在生物標(biāo)志物的縱向評(píng)估，并考慮可能的混雜變量，例如飲食、年齡、種族、病史和最后的排便時(shí)間，所有這些因素都會(huì)影響微生物組的改變。

在尋找疾病生物標(biāo)志物時(shí)，代謝物作為疾病活動(dòng)的最接近指標(biāo)，并且與作為疾病機(jī)制基礎(chǔ)和調(diào)節(jié)疾病機(jī)制的調(diào)節(jié)信號(hào)密切相關(guān)。事實(shí)上，代謝組和微生物組都隨著飲食、環(huán)境、衰老和整體健康狀況等內(nèi)源性和外源性因素而波動(dòng)。

許多研究報(bào)告了 IBD或 T2DM患者的腸道代謝物譜的顯著變化。 

例如，已在 IBD 患者的糞便代謝組中發(fā)現(xiàn)中鏈脂肪酸（如戊酸和己酸水平降低）和 B 族維生素水平降低。相反，據(jù)報(bào)道，成人和兒童 IBD 患者的糞便和血清中氨基酸、胺和肉堿的含量分別增加。

一項(xiàng)具有里程碑意義的研究結(jié)果表明，代謝物分析可以區(qū)分 IBD 患者和健康個(gè)體。該報(bào)告之后有許多其他人一致表明 IBD 患者的代謝物表型與健康個(gè)體的不同。有趣的是，代謝物分析還可以區(qū)分不同形式的 IBD，例如 CD 和 UC，并且可以進(jìn)一步將 CD 患者分類(lèi)為患有回腸或結(jié)腸炎癥。

同樣，T2DM 患者的代謝物分析表明代謝途徑的活性發(fā)生了改變。

在多份報(bào)告中，支鏈和芳香族氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的血清水平與胰島素抵抗、肥胖和發(fā)生 T2DM的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

T2DM 患者的代謝物分析還揭示了特定細(xì)菌代謝物水平與疾病發(fā)作之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

例如，色氨酸代謝途徑包括幾個(gè)候選代謝物生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物由于與人類(lèi)和小鼠研究中炎癥和代謝疾病的發(fā)展相關(guān)而引起了研究關(guān)注。色氨酸是一種從飲食中獲得的必需氨基酸，主要在小腸中吸收，盡管一小部分在結(jié)腸中分解代謝為吲哚代謝物。

一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究證實(shí)，在 213 名中國(guó)個(gè)體（包括 51 名繼續(xù)發(fā)展為 2 型糖尿病和 162 名保持代謝健康的個(gè)體）中，高基線(xiàn)空腹血清色氨酸濃度與患 T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，色氨酸水平作為生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力與五種現(xiàn)有氨基酸在區(qū)分患有和未患 T2DM 的個(gè)體方面的預(yù)測(cè)能力相當(dāng) 。

值得注意的是，先前的報(bào)告表明，幾種氨基酸的血清水平可以以不同的準(zhǔn)確性識(shí)別來(lái)自不同人群的 T2DM 患者。例如，苯丙氨酸和纈氨酸在美國(guó)人群中表現(xiàn)最好，而酪氨酸在南亞人群中最準(zhǔn)確。這些發(fā)現(xiàn)指出了識(shí)別區(qū)域特異性生物標(biāo)志物在實(shí)現(xiàn)最佳診斷準(zhǔn)確性方面的重要性。

有價(jià)值的生物標(biāo)志物必須為從臨床信息中獲得的分類(lèi)能力提供額外的分類(lèi)能力。因此，糞便生物標(biāo)志物是粘膜疾病診斷標(biāo)志物的明顯來(lái)源，因?yàn)榧S便流與腸粘膜直接接觸。

鈣衛(wèi)蛋白

糞便鈣衛(wèi)蛋白是一種可在糞便中檢測(cè)到的粒細(xì)胞衍生的細(xì)胞溶質(zhì)蛋白，由于炎癥嚴(yán)重程度與糞便鈣衛(wèi)蛋白水平之間的相關(guān)性強(qiáng)，它是最廣泛使用的用于炎癥性疾病的糞便生物標(biāo)志物。

兩份報(bào)告證實(shí)了糞便鈣衛(wèi)蛋白水平檢測(cè)內(nèi)窺鏡炎癥的能力，報(bào)告的敏感性為70-100% ，特異性為44-100%。這些值的廣泛范圍可以通過(guò)每項(xiàng)研究中應(yīng)用的截止閾值的變化來(lái)解釋。

然而，糞便鈣衛(wèi)蛋白水平升高并不是 IBD 特有的，而是反映了腸道炎癥狀況，這也與其他腸道和代謝疾病（包括 IBS、胃腸道惡性腫瘤、肥胖和 T2DM）有關(guān)。

例如，對(duì)來(lái)自 1,792 個(gè)人的糞便樣本中腸道微生物群的鳥(niǎo)槍宏基因組分析能夠區(qū)分 IBD 和 IBS，與單獨(dú)的糞便鈣衛(wèi)蛋白水平 (AUC) 相比，機(jī)器學(xué)習(xí)算法顯著提高了這些預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性 (AUC 0.91>0.80)。

重要的是，具有最高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度 (AUC 0.93) 的模型包括糞便鈣衛(wèi)蛋白水平以及前 20 個(gè)選定分類(lèi)群的宏基因組分析。這些結(jié)果表明，臨床和微生物生物標(biāo)志物的整合提高了診斷的準(zhǔn)確性。這種綜合方法已被用于預(yù)測(cè) IBD 患者對(duì)治療的反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，基線(xiàn)臨床數(shù)據(jù)（包括血清學(xué)、內(nèi)窺鏡和臨床生物標(biāo)志物）不足以預(yù)測(cè)緩解（AUC 0.62），而添加分類(lèi)學(xué)和代謝譜將診斷能力分別提高到 AUC 0.72 和 AUC 0.74。 

此外，僅糞便鈣衛(wèi)蛋白水平就能夠區(qū)分儲(chǔ)袋炎患者和無(wú)儲(chǔ)袋炎患者 (AUC 0.63)。相比之下，微生物組物種模型（有或沒(méi)有糞便鈣衛(wèi)蛋白水平作為額外的預(yù)測(cè)因子）實(shí)現(xiàn)了 0.78 的 AUC，證實(shí)微生物分析在識(shí)別儲(chǔ)袋炎方面具有優(yōu)于僅糞便鈣衛(wèi)蛋白水平的診斷性能。

用于診斷 T2DM 的葡萄糖代謝受損的血清學(xué)生物標(biāo)志物包括空腹血糖水平、75g口服葡萄糖激發(fā)后 2 小時(shí)血糖水平（口服葡萄糖耐量試驗(yàn)）和糖化血紅蛋白水平。

一項(xiàng)使用來(lái)自?xún)蓚€(gè)瑞典隊(duì)列136數(shù)據(jù)的研究確定了預(yù)測(cè) T2DM 進(jìn)展的血清學(xué)和微生物組生物標(biāo)志物的組合。

在這項(xiàng)研究中，多變量分析表明胰島素抵抗程度與微生物組變異之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

有趣的是，使用基于微生物組的機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)區(qū)分驗(yàn)證隊(duì)列中胰島素抵抗程度最低和最高的個(gè)體的 AUC 為 0.78，這表明腸道微生物群是 T2DM 進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)因子。

事實(shí)上，盡管已經(jīng)為 T2DM 提出了廣泛的診斷生物標(biāo)志物，但它們中的大多數(shù)未能捕捉到這種疾病的復(fù)雜性或掌握微生物和代謝的變化。在這方面，已將代謝物生物標(biāo)志物與已確定的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)合使用，以顯著改善疾病分類(lèi)。

微生物特征

了解單個(gè)細(xì)菌類(lèi)群（病原菌）和/或復(fù)雜微生物群落（生態(tài)失調(diào)）變化的功能作用和特異性對(duì)于解決IBD或T2DM中微生物-宿主相互作用的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。在這種情況下，腸道微生物組的功能改變可能代表宿主適應(yīng)的結(jié)果。

Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.  

腸道微生物群與多種疾病之間存在因果關(guān)系，已在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。無(wú)菌小鼠模型可以選擇性地用單一細(xì)菌菌株、最小細(xì)菌聚生體或來(lái)自人類(lèi)糞便或其他供體材料的定義復(fù)雜的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)進(jìn)行定植，以研究它們對(duì)宿主表型的影響。在 IBD 中，無(wú)菌小鼠模型的單菌株定植有多種共生細(xì)菌，包括大腸桿菌、糞腸球菌、普通擬桿菌和Bilophila wadsworthia使我們能夠了解疾病引發(fā)或保護(hù)的一些潛在機(jī)制。

已有的研究工作表明，腸道菌群是驅(qū)動(dòng)結(jié)腸炎小鼠模型炎癥所必需的，而這些細(xì)菌與 CD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。腸道微生物群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)導(dǎo)致了幾種疾病狀態(tài)，從而揭示了與炎癥有關(guān)的共享功能代謝途徑。同樣，以前的工作表明葡萄糖耐量和胰島素抵抗受腸道微生物組組成的影響，已通過(guò)一系列 FMT 研究得到證實(shí)。

在過(guò)去的二十年里，人類(lèi)和小鼠研究的證據(jù)揭示了腸道微生物組在炎癥和代謝疾?。ㄈ?IBD 和 T2DM）的發(fā)病機(jī)制中的基本作用。腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的變化（失調(diào)），與這些疾病患者的疾病活動(dòng)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或?qū)χ委煹姆磻?yīng)有關(guān)。然而，大多數(shù)這些疾病的復(fù)雜性和多因素發(fā)病機(jī)制，以及人類(lèi)研究中存在多種混雜因素，依然對(duì)微生物組特征在診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后和治療決策中的臨床應(yīng)用提出重大挑戰(zhàn)。

當(dāng)前的微生物組研究不僅僅局限于描述微生物群落結(jié)構(gòu)和疾病關(guān)聯(lián)，還在了解腸道菌群在復(fù)雜慢性病發(fā)病機(jī)制中的致病作用方面取得進(jìn)展。預(yù)計(jì)這些努力將增強(qiáng)微生物組建模，并推進(jìn)可用于臨床環(huán)境的基于菌群特征和/或疾病風(fēng)險(xiǎn)的模型開(kāi)發(fā)。