江山代有才人出，創(chuàng)新胰島素制劑將帶來何種突破？

尚振奇 2022-03-11

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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

創(chuàng)新胰島素制劑能否給糖尿病患者帶來突破性、高“性價比”方案？

歷經(jīng)百年發(fā)展，包括胰島素在內(nèi)的8大類降糖藥為糖尿病患者血糖管理立下汗馬功勞，而頭號選手——胰島素，更是在臨床中有著不可動搖的地位。隨著科學(xué)的不斷的發(fā)展，胰島素從一代、二代到三代不斷更新迭代，更好地滿足患者需求，而未來，胰島素的發(fā)展方向又在哪里？

科學(xué)家們不斷創(chuàng)新，希望能夠研發(fā)更接近生理的胰島素類似物^[1]。如何從胰島素制劑中發(fā)現(xiàn)兼顧療效和安全性、能使得患者長期依從治療、獲得更好血糖控制的藥物？創(chuàng)新型雙胰島素制劑可能是我們所期待的變革。

以療效和安全性為抓手，創(chuàng)新藥物或能脫穎而出？

胰島素種類繁多，其中《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[2]推薦的三種胰島素起始治療方案里，除了我們熟知的基礎(chǔ)胰島素（中效或長效胰島素類似物）和預(yù)混人胰島素、預(yù)混胰島素類似物外，雙胰島素類似物也被推薦為胰島素起始治療方案之一。

作為創(chuàng)新型胰島素制劑，目前上市的可溶性雙胰島素類似物只有德谷門冬雙胰島素。德谷門冬雙胰島素2019年12月正式進入中國市場，2020年被納入國家醫(yī)保目錄，2021年被納入《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》、《德谷門冬雙胰島素臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》及《基層2型糖尿病應(yīng)用專家共識》^[2-4]。

德谷門冬雙胰島素是全球首個新一代可溶性雙胰島素，它由70%的基礎(chǔ)胰島素（德谷胰島素）與30％的餐時胰島素（門冬胰島素）組合而成，可同時覆蓋空腹和餐后血糖。起始德谷門冬雙胰島素治療通?？擅咳找淮?/span>（QD）或每日兩次（BID）注射，根據(jù)患者實際情況進行選擇，為患者提供了便利，且兩種起始方案都是有效性與安全性俱佳。其降糖療效和安全性數(shù)據(jù)可以從以下研究中窺見一斑。

理想的血糖控制^[5-7]

■ 對于口服藥控制不佳的患者，Onishi研究表明，相比于甘精胰島素QD方案，德谷門冬雙胰島素QD方案能更顯著降低患者糖化血紅蛋白（HbA_1c）（P<0.01），血糖控制達標(biāo)（HbA_1c<7%）比例更高，且確證性低血糖和夜間確證性低血糖事件數(shù)上，數(shù)值更低（P=NS）。此外，德谷門冬雙胰島素組HbA_1c<7%且沒有確證性低血糖的患者比例更高（43% vs 25%；P<0.01；圖1）^[5]。

圖1 同樣一針起始，德谷門冬雙胰島素組HbA_1c控制更優(yōu)，達標(biāo)率更高

■ 同樣對于口服藥控制不佳的患者，研究對比了起始德谷門冬雙胰島素BID和門冬胰島素30 BID對照組治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示，26周治療后，兩組患者的HbA_1c控制相似，德谷門冬雙胰島素組患者的平均HbA_1c降至6.6%。相比于對照組，使用德谷門冬雙胰島素的患者FPG降幅更優(yōu)（-4.3mmol/L vs -3.3mmol/L）（圖2）。同時使用德谷門冬雙胰島素的患者總體確證性低血糖事件發(fā)生風(fēng)險減少54%；夜間低血糖事件發(fā)生風(fēng)險減少75%^[6]。

圖2 兩組HbA_1c降幅相似時，德谷門冬雙胰島素FPG控制更優(yōu)

■ 對于已應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素（聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥）血糖控制不佳的患者，研究提示，與甘精胰島素+門冬胰島素方案相比，德谷門冬雙胰島素方案在治療第38周時達到目標(biāo)HbA_1c而無低血糖患者比例更高（22.5% vs 21.1%），同時德谷門冬雙胰島素治療還顯著降低夜間低血糖風(fēng)險（RR 0.61，圖3）^[7]。同時注射次數(shù)更少，注射時間更加靈活，克服了多針方案的復(fù)雜性。

圖3 德谷門冬雙胰島素方案夜間低血糖風(fēng)險較甘精胰島素+門冬胰島素方案更低

改善患者生活質(zhì)量^[8]

生活質(zhì)量也是糖尿病患者選擇治療方案時需要考慮的重要因素，注射疼痛、注射便利性、對低血糖的恐懼等均會對患者的治療依從性產(chǎn)生影響。研究提示，雖然空腹血糖日間變異性沒有改變，但由預(yù)混胰島素改換為德谷門冬雙胰島素治療患者的日內(nèi)血糖變異性、早晚血糖控制和生活質(zhì)量均有改善。尤其值得關(guān)注的是，生活質(zhì)量量表（ITR-QOL）得分顯示，德谷門冬雙胰島素組患者生活質(zhì)量有所改善^[8]。

理想的血糖控制、不增加低血糖風(fēng)險及更高的生活質(zhì)量使德谷門冬雙胰島素成為患者控糖的有力武器，每日1～2針即可兼顧有效性與安全性，如此簡化的胰島素治療方案有助于讓患者堅持治療，從而降低臨床事件風(fēng)險，最終節(jié)省醫(yī)療支出。

基于充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2020年版《中國2型糖尿病防治指南》^[2]將德谷門冬雙胰島素推薦作為胰島素起始治療方案之一，指出該藥一般從0.1~0.2U·kg?1·d?1起始，于主餐前注射，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整劑量直至達標(biāo)。肥胖或HbA_1c>8.0%的患者，可選擇更高劑量起始。德谷門冬雙胰島素每天1次治療，劑量達到0.5U·kg?1·d?1或30~40U餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有兩次主餐時，可考慮改為每天注射2次。

《中國老年糖尿病診療指南（2021年版）》^[9]指出，德谷門冬雙胰島素每日注射1~2次，與多次胰島素注射療效相當(dāng)，注射次數(shù)少，患者用藥依從性較高。

小結(jié)：

歷經(jīng)百年發(fā)展，新時代下，創(chuàng)新型胰島素制劑——德谷門冬雙胰島素或可憑借其有效性、安全性及便利性，使得患者更能堅持治療，從而提供更高的藥物經(jīng)濟學(xué)價值，在眾多胰島素中突破重圍，滿足患者高品質(zhì)用藥的需求，為患者提供能夠長期獲益的選擇。

參考文獻：

[1]Cheng AYY, et al. Adv Ther. 2019 May;36(5):1018-1030.

[2]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國糖尿病雜志. 2021;13(4): 315-409.

[3]朱大龍, 趙維綱, 匡洪宇, 等. 中華糖尿病雜志. 2021;13(7):695-701.

[4]中華醫(yī)學(xué)會《中華全科醫(yī)師雜志》編輯委員會《基層2型糖尿病胰島素應(yīng)用專家共識》編寫專家組. 中華全科醫(yī)師雜志. 2021;20(7):726-736.

[5]Onishi Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9): 826-32.

[6]Franek E, et al. Diabet Med. 2016 Apr;33(4):497-505.

[7]Philis-Tsimikas A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019;147: 157-165.

[8]Fujimoto K, et al. Diabetol Metab Syndr. 2018;10:64.