2 型糖尿病（T2DM）是一類(lèi)以胰島素抵抗為主，伴有胰島素相對(duì)缺乏，從而引起血糖升高的代謝性疾病。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致眼、腎、心腦血管、神經(jīng)等多系統(tǒng)受損。但是，這類(lèi)代謝性疾病卻困擾著我國(guó) 1.4 億人。

復(fù)雜的治療方案，讓人望而卻步

李大伯今年 62 歲，10 年前檢查出糖尿病，5 年前又診斷出冠心病，最近間斷出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶不適，所以不敢活動(dòng)量太大。此外，他 BMI 25.8 kg/m 2 ，近 1 年體重也增加了 5 kg。

目前使用二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲、SGLT-2 抑制劑等口服藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。近 3 個(gè)月檢測(cè)空腹及餐后血糖控制均不達(dá)標(biāo)，自己嘗試適當(dāng)改善飲食結(jié)構(gòu)，但是效果仍不理想。昨天在醫(yī)院檢查 HbA 1c 達(dá) 9.1%，并完善胰島素 C 肽釋放試驗(yàn)，結(jié)果如下。

不難看出，李大伯屬于超重的患者，由于心功能較差，活動(dòng)量受限，無(wú)法通過(guò)運(yùn)動(dòng)來(lái)減重。此外，胰島素 C 肽釋放試驗(yàn)提示，他的胰島 β 細(xì)胞功能缺陷，同時(shí)伴有胰島素抵抗。目前，雖然已經(jīng)聯(lián)合使用四種不同類(lèi)型的口服降糖藥物，但血糖仍然控制不佳，醫(yī)生建議他還要加用胰島素來(lái)治療，需要每天注射一次。面對(duì)如此復(fù)雜的治療過(guò)程，李大伯覺(jué)得自己太難了。

血糖控制不佳，還老出現(xiàn)低血糖

劉阿姨今年 48 歲，確診糖尿病已有 6 年。3 年前，她開(kāi)始使用基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物 22 IU 睡前皮下注射聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖、SGLT-2 抑制劑口服來(lái)進(jìn)行治療。用藥半年后，因反復(fù)泌尿系感染，停用 SGLT-2 抑制劑，改為格列喹酮。

為了更好管理血糖，她不斷加量注射胰島素，但是血糖控制仍然不達(dá)標(biāo)。而且偶爾還會(huì)出現(xiàn)低血糖的癥狀。因?yàn)楹ε碌脱牵瑒⒁逃袝r(shí)候會(huì)加餐，水果、干果一吃就「上癮」。2 天前，她去醫(yī)院檢查 HbA 1c 達(dá) 8.5%。

劉阿姨也屬于超重體型，而且體重還在不斷增加，平日飲食也控制不佳。目前已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素治療，但血糖控制仍不理想，偶爾還會(huì)出現(xiàn)低血糖。這種無(wú)法掌控自己生活的感覺(jué)，也讓劉阿姨很抓狂。

相似的難題，也困住了我國(guó)大多糖尿病患者

在降糖治療方案的選擇時(shí)，患者常常會(huì)面臨以下難題：

1）即使接受胰島素治療，HbA 1c 達(dá)標(biāo)率仍較低 。有研究顯示，接受基礎(chǔ)胰島素治療的患者，在長(zhǎng)期隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，大部分患者 HbA 1c 并不能達(dá)標(biāo) [1,2] 。

2）體重增加是胰島素治療的「隱患」[3]。很多接受胰島素治療的患者，不能養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。為了血糖達(dá)標(biāo)不斷增加胰島素劑量，造成多余能量以脂肪的形式儲(chǔ)存在體內(nèi)，使體重逐漸增加。此外，部分患者由于害怕發(fā)生低血糖，常防御性進(jìn)食，導(dǎo)致能量攝入大于支出。長(zhǎng)此以往，體重也會(huì)越來(lái)越難控制。但是，也有一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，胰島素可以影響攝食中樞，增加食欲，使患者攝入過(guò)多能量。

3）低血糖代價(jià)高是 HbA 1c 達(dá)標(biāo)的障礙 [4,5]。在使用胰島素治療的過(guò)程中，部分患者會(huì)間斷性發(fā)生低血糖等癥狀，導(dǎo)致其血糖波動(dòng)較大，從而對(duì)胰島素治療產(chǎn)生抵觸心理。因此，常常面臨血糖寧高勿低的狀況。

4）復(fù)雜的胰島素治療方案降低患者依從性[5] 。一項(xiàng)對(duì) 1,530 例使用胰島素注射治療的患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有超過(guò)三分之一的患者在近 1 個(gè)月內(nèi)至少遺漏一次胰島素注射，其中有 6% 的患者因?yàn)橐葝u素注射次數(shù)過(guò)多，導(dǎo)致治療依從性大大降低。

新型基礎(chǔ)胰島素 GLP-1RA 注射液，雙受體、多靶點(diǎn)，有望破局

2021 年 10 月 26 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）在中國(guó)的上市申請(qǐng)。作為全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素 GLP-1RA 注射液，IDegLira 是一種全新機(jī)制的降糖藥物，目前已被寫(xiě)入《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020 年版）》 [6] 。

在制劑中，德谷胰島素和利拉魯肽維持各自可溶、穩(wěn)定的多聚體結(jié)構(gòu)。 皮下注射后，兩種主要組份發(fā)揮各自的延長(zhǎng)作用機(jī)制：德谷胰島素自我聚合為多六聚體長(zhǎng)鏈并與白蛋白可逆性結(jié)合，利拉魯肽維持七聚體結(jié)構(gòu)并與白蛋白可逆性結(jié)合。 經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入各靶器官后，兩種組分與各自受體結(jié)合發(fā)揮各自的調(diào)節(jié)代謝作用（圖 1）。

圖 1 IDegLira 降糖機(jī)制

IDegLira 的誕生以及它的 DUAL 系列 III 期臨床研究，讓我們?cè)诿ＣＣ造F中看到了糖尿病患者的希望（圖 2）。

1）血糖控制達(dá)標(biāo)率高[7-15]

不論既往口服降糖藥物治療還是聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或 GLP-1 受體激動(dòng)劑治療，在調(diào)整為 IDegLira 后，與對(duì)照組相比，IDegLira 治療組 HbA 1c 下降可達(dá) 1.9%，HbA 1c < 7% 的患者比例達(dá) 89.9%，TIR（葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間）高達(dá) 90%。

2) 低血糖發(fā)生率低 [8,11-13]

IDegLira 導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低（0.16～3.5 事件/PYE），相比于甘精胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降57%（DUAL V 研究）；與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素組相比，低血糖發(fā)生率降低可達(dá) 50% 以上。

3）體重獲益明確[7-11]

既往接受口服降糖藥物治療的 T2DM 患者，使用 IDegLira 治療后，體重增加可減緩或出現(xiàn)體重降低；其中，DUAL V 研究發(fā)現(xiàn)，既往基礎(chǔ)胰島素治療的 T2DM 患者轉(zhuǎn)換為 IDegLira 治療后，平均體重變化相差達(dá) 3.2 kg。

4）方案簡(jiǎn)便，依從性高[14,16]

DUAL VII 研究中，對(duì) T2DM 患者進(jìn)行自身健康量表評(píng)估、治療相關(guān)影響評(píng)分等。 結(jié)果顯示，IDegLira 一天一次，可在一天中的任何時(shí)間進(jìn)行給藥，注射時(shí)間靈活，且不受進(jìn)餐影響。相較于傳統(tǒng)基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素多次注射，IDegLira 減少注射次數(shù)，同時(shí)胰島素劑量減半，仍能有效控制全天血糖，患者治療滿(mǎn)意度更高。

圖 2 DUAL 系列研究主要結(jié)果

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參考文獻(xiàn)

[1]. Dale J, Martin S, Gadsby R. Insulin initiation in primary care for patients with type 2 diabetes: 3-year follow-up study. Prim Care Diabetes. 2010 Jul;4(2):85-9.

[2]. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, et al. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of <7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):510-7.

[3]. Carver C. Insulin treatment and the problem of weight gain in type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2006 Nov-Dec;32(6):910-7.

[4]. Hex N, Bartlett C, Wright D, et al. Estimating the current and future costs of Type 1 and Type 2 diabetes in the UK, including direct health costs and indirect societal and productivity costs. Diabet Med. 2012 Jul;29(7):855-62.

[5]. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, et al. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabet Med. 2012 May;29(5):682-9.

[6]. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志. 2021; 13(4):315-409.

[7]. Gough SC, Bode BW, Woo VC, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):965-73.

[9]. Rodbard HW, Bode BW, Harris SB, et al. Dual Action of Liraglutide and insulin degludec (DUAL) IV trial investigators. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IDegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-na?ve people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med. 2017 Feb;34(2):189-196.

[10]. Harris SB, Kocsis G, Prager R, et al. Safety and efficacy of IDegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun;19(6):858-865.

[11]. Philis-Tsimikas A, Billings LK, Busch R, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1399-1408.

[12]. Lingvay I, Pérez Manghi F, García-Hernández P, et al. DUAL V Investigators. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Mar 1;315(9):898-907.

[13]. Aroda VR, González-Galvez G, Gr?n R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Aug;7(8):596-605.

[14]. Billings LK, Doshi A, Gouet D, et al. Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 May;41(5):1009-1016.

[15]. Linjawi S, Bode BW, Chaykin LB, et al. The Efficacy of IDegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial. Diabetes Ther. 2017 Feb;8(1):101-114.

[16]. 諾和益 ? 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)