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感染漫談?║侵襲性曲霉菌病的治療策略

 昵稱42871666 2022-02-26





侵襲性曲霉菌病是免疫功能受損宿主中最常見的霉菌感染,其最常見危險因素包括中性粒細胞減少和使用糖皮質(zhì)激素,其他危險因素包括造血干細胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)、實體器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制劑、肺部疾病,以及危重病。

最常見的感染菌種是煙曲霉(Aspergillus fumigatus)復(fù)合群,其他常見的致病復(fù)合群包括黃曲霉(A. flavus)、土曲霉(A.terreus)和黑曲霉(A.niger)。據(jù)報道,在高度免疫抑制患者中,不常見的菌種也可引起感染,例如,構(gòu)巢曲霉(A.nidulans)、熱焦曲霉(A. calidoustus)、lentulus曲霉(A.lentulus),以及許多其他菌種。

這些不常見或“神秘”菌種許多通常都難以鑒定,由于其對抗真菌藥的敏感性各不相同。目前侵襲性曲霉菌病的有效治療措施包括優(yōu)化預(yù)防、及時診斷和早期抗真菌治療,對部分病例還包括免疫調(diào)節(jié)和手術(shù)治療。

本文將重點討論侵襲性曲霉菌病的抗真菌治療策略。

▌治療方案的選擇

現(xiàn)有三類抗真菌藥可用于治療曲霉菌病:多烯類、唑類及棘白菌素類。曲霉菌病的恰當療法取決于宿主的免疫狀態(tài)、器官功能(肝和腎),以及既往治療。

初始治療 :以下推薦旨在適用于侵襲性曲霉菌病的各種臨床表現(xiàn),其中最常見的臨床表現(xiàn)是侵襲性肺曲霉病。


●對于大多數(shù)侵襲性曲霉菌病患者的初始治療,我們推薦伏立康唑或艾沙康唑單藥治療。對于重度侵襲性曲霉菌病患者,我們用伏立康唑+棘白菌素類聯(lián)合治療。但即使對于這些患者,一些專家仍傾向于伏立康唑或艾沙康唑單藥治療。大多數(shù)指南不推薦常規(guī)使用聯(lián)合治療,因為缺乏明確的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)支持。而決定是否給予聯(lián)合治療,應(yīng)權(quán)衡毒性風險和靜脈給藥的可行性。


有研究顯示,對于因嚴重反應(yīng)不能耐受伏立康唑的患者,可用耐受性更好的艾沙康唑。其他治療方案包括兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome)或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(Abelcet)。根據(jù)器官功能障礙、毒性和耐受性來選擇藥物。對于出現(xiàn)嚴重肝毒性的患者,或者擔心唑類與其他藥物發(fā)生相互作用時,我們通常換為兩性霉素B脂類制劑。盡管艾沙康唑的使用經(jīng)驗很少,但對于有腎功能不全和不能接受靜脈給予伏立康唑(因含有環(huán)糊精賦形劑)的患者,我們會考慮用艾沙康唑來替代伏立康唑和兩性霉素B脂類制劑。早期給藥時伏立康唑相關(guān)視覺毒性常為暫時性,應(yīng)僅在癥狀持續(xù)或特別嚴重時才改變治療。伏立康唑的神經(jīng)、肝或皮膚病毒性可能是劑量限制性,應(yīng)考慮使用其他抗真菌藥。


如果懷疑侵襲性霉菌感染、但尚未確診侵襲性曲霉菌病,特別是對于最近接受過伏立康唑或其他唑類藥物的患者,我們建議用兩性霉素B脂類制劑進行經(jīng)驗性治療,以同時覆蓋耐唑類的曲霉菌和其他霉菌(如毛霉目)。使用伏立康唑時這一點尤為重要,因為毛霉目對該藥存在固有耐藥性。若尚未確定診斷,即使是在已啟動經(jīng)驗性治療之后,也仍需積極開展進一步的診斷性檢查。如果已確診為曲霉菌病,建議用基于伏立康唑或艾沙康唑的方案治療,并考慮對重度疾病患者加用棘白菌素類。


應(yīng)注意,某些藥物(尤其是唑類)會與預(yù)處理方案所用化療藥物發(fā)生相互作用,可能增加毒性(如長春新堿的神經(jīng)毒性)或降低某些細胞毒性藥物的效果。如果患者正接受的化療藥物可發(fā)生藥物相互作用,應(yīng)給予一種不與之相互作用且具抗霉菌活性的抗真菌藥物。


選擇初始治療時考慮曲霉菌菌種是很重要的,因為某些曲霉菌種有可能發(fā)生抗真菌藥耐藥。例如,許多抗真菌藥對熱焦曲霉的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations, MIC)都較高,兩性霉素B對土曲霉的MIC值高。這些耐藥性曲霉導(dǎo)致的感染可考慮聯(lián)合用藥(如伏立康唑+棘白菌素類),抗真菌藥藥敏試驗可能有助于指導(dǎo)藥物選擇。


補救性治療 

對于難治性或進展性侵襲性曲霉菌病患者,以及盡管采用抗真菌藥預(yù)防但感染仍出現(xiàn)或進展的患者,應(yīng)采取個體化治療,要考慮感染的快速程度和嚴重程度以及當?shù)厍咕腥镜牧餍胁W。對于這類患者,應(yīng)積極且及時地嘗試確定具體的真菌學診斷,通常采用支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗,對于血小板減少患者的周圍性肺部病變,盡量采用CT指導(dǎo)活檢。對于難治性或進展性疾病患者,接受唑類治療時宜檢測抗真菌藥的血清濃度。如果分離出菌株,應(yīng)進行藥敏試驗。

對于大多數(shù)病例,在等待確診期間,應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗將抗真菌治療改為另一類藥物,通常改為兩性霉素B脂質(zhì)體。如果確定曲霉菌是病原體,可采用伏立康唑或另一種有抗霉菌活性的唑類(如艾沙康唑或泊沙康唑)+棘白菌素類聯(lián)合治療,特別是在有藥敏結(jié)果的情況下。此外除抗真菌治療,還應(yīng)盡量減少免疫抑制。

其他聯(lián)合治療方案因為沒有臨床數(shù)據(jù)支持,例如兩性霉素B+三唑類,所以我們不使用。在許多進展性疾病患者中,一些因素(如未控制的基礎(chǔ)疾病)會導(dǎo)致臨床治療失敗,而不是耐藥性或藥物無效。

唑類對煙曲霉復(fù)合群某些種的MIC值較高,例如某些“神秘”曲霉,如lentulus曲霉,其形成分生孢子的速度較慢,通常較難鑒定。另外,煙曲霉可通過藥物靶點突變獲得對唑類的耐藥性;這些微生物已在全球出現(xiàn),很可能是由于環(huán)境使用農(nóng)業(yè)殺真菌劑。這些分離株通常對所有唑類呈交叉耐藥性,并能在以前未接受唑類治療的患者中引起感染。若已證實感染的患者初始治療無效,應(yīng)進行抗真菌藥藥敏試驗。

▌給藥方案和藥物作用

伏立康唑

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伏立康唑既有靜脈給藥劑型,又有口服劑型。推薦給藥方案為:第1日IV,一次6mg/kg、每12小時1次;其后IV,一次4mg/kg、每12小時1次?;颊吣軌蚩诜幬飼r,醫(yī)生可考慮改用口服劑型。最佳口服劑量尚存在爭議。按照目前的推薦劑量(口服,一次200mg、每12小時1次)給藥時,已注意到相當大一部分患者中血清藥物濃度很低甚至測不出,而血清藥物濃度高又可能產(chǎn)生過度毒性。對于疾病進展的患者,口服伏立康唑的劑量可增加至一次4mg/kg、每12小時1次(或一次300mg、每12小時1次)??赡苄枰叩膭┝坎拍苓_到適當血藥濃度,但應(yīng)通過連續(xù)測量血藥濃度來仔細監(jiān)測治療。

我們對所有接受伏立康唑治療侵襲性曲霉菌病的患者均監(jiān)測血清藥物谷濃度。我們在開始治療的4-7日檢測藥物谷濃度。對于大多數(shù)患者,我們的目標血清谷濃度為1-5.5μg/mL,但對于嚴重感染(如,多灶性或播散性疾病、CNS感染)或藥物對感染分離株的MIC值升高(≥2μg/mL),我們傾向于血清谷濃度為2-6μg/mL。若谷濃度低于1μg/mL,則需增加伏立康唑劑量并進行適當?shù)暮罄m(xù)監(jiān)測。另一方面,由于血藥濃度升高會增加毒性風險,尤其是神經(jīng)毒性(包括幻覺、譫妄和妄想),需要降低伏立康唑劑量。


伏立康唑可與多種藥物發(fā)生相互作用,因而臨床醫(yī)生在開具該藥處方時應(yīng)仔細檢查。還有報道稱該藥可導(dǎo)致視力改變、幻覺、QTc間期延長、神經(jīng)病變、CNS改變(如記憶喪失和難以集中注意力)、脫發(fā),以及與鱗狀細胞癌有關(guān)的光敏性皮疹。


艾沙康唑

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負荷劑量為艾沙康唑硫酸鹽一次372mg(相當于200mg艾沙康唑)、每8小時1次,共6劑(48小時),通過口服(2粒膠囊)或靜脈給藥,在末次負荷量劑后的12-24小時開始給予一次372mg(相當于200mg艾沙康唑)、一日1次,口服或靜脈給藥。該藥制劑為前體藥物,即艾沙康唑硫酸鹽。不同國家對劑量的表達方式不同,即艾沙康唑硫酸鹽、艾沙康唑,或兩者均用。例如,美國的現(xiàn)有制劑主要表示為艾沙康唑硫酸鹽(mg),而加拿大、歐洲國家和英國的制劑主要表示為艾沙康唑的等效劑量。為避免混淆,醫(yī)生在開處方前應(yīng)查看當?shù)氐乃幤氛f明書。


臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,大多數(shù)接受該藥的患者中藥物濃度一致,臨床經(jīng)驗支持這些發(fā)現(xiàn)。因此,可能沒有必要常規(guī)檢測艾沙康唑的血藥濃度。但我們建議對以下患者檢測艾沙康唑血藥濃度:存在嚴重或進展性疾病、突破性感染、中毒征象,或可能發(fā)生改變艾沙康唑濃度的藥物相互作用。尚未確定最佳藥物濃度,但大多數(shù)患者接受標準給藥方案的藥物濃度可達到>1μg/mL;尚未確定引起毒性的上限。


艾沙康唑的最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肝生化檢查指標升高、低鉀血癥和外周性水腫。艾沙康唑也可導(dǎo)致嚴重副作用,包括肝毒性和輸注反應(yīng)。艾沙康唑與QT間期縮短有關(guān),尚不明確其臨床意義。家族性短QT綜合征患者禁用該藥,但已存在長QTc間期的患者首選該藥。


棘白菌素類

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棘白菌素類只有靜脈給藥劑型。腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,包括在接受血液透析或連續(xù)性腎臟替代療法的患者(連續(xù)性靜脈血液濾過或連續(xù)性靜脈血液透析)。每種棘白菌素類藥物的推薦給藥方案為:

·卡泊芬凈–第1日給予負荷劑量70mg、靜脈給藥,之后為50mg/d、靜脈給藥;如果療效不足,日劑量可增至70mg。
·米卡芬凈–100-150mg/d,靜脈給藥;無需負荷劑量。
·阿尼芬凈–第1日給予負荷劑量200mg、靜脈給藥,隨后為100mg/d、靜脈給藥。


棘白菌素類的耐受性良好,所有3種棘白菌素類藥物的不良反應(yīng)類型相似。與其他類別的全身性抗真菌藥相比,棘白菌素類較少發(fā)生需停藥的嚴重不良反應(yīng)。在接受棘白菌素類的健康志愿者和患者中,最常報告的實驗室異常為氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶的輕度無癥狀性升高。有臨床影響的藥物相互作用并不常見。



兩性霉素B脂類制劑

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兩性霉素B脂類制劑的給藥方案為:

·兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome)–對于侵襲性肺曲霉病,3-5mg/(kg·d),IV。
·兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(Abelcet)–5mg/(kg·d),IV。尚未在大型隨機試驗中評估該藥對曲霉菌病的效果,但其已獲批用于補救性治療。
相對于兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物,兩性霉素B脂類制劑導(dǎo)致腎毒性的可能性較低。兩性霉素B制劑的其他不良反應(yīng)包括輸液相關(guān)反應(yīng)和電解質(zhì)異常。


▌治療時長

抗真菌治療的時長取決于感染部位、患者的基礎(chǔ)疾病、是否需要行進一步免疫抑制,以及療效??拐婢委熞话阋掷m(xù)到感染的全部癥狀及體征已消退,而存在持續(xù)性免疫缺陷的患者需要治療更長時間。應(yīng)該在放射影像學異常已穩(wěn)定、活動性感染的體征消失后,才停止治療。最短治療時長為6-12周,但是,對于大多數(shù)免疫受抑制患者,抗真菌治療將持續(xù)數(shù)月,在某些病例中甚至持續(xù)數(shù)年。

目前沒有聯(lián)合治療最佳時長的數(shù)據(jù)。一項聯(lián)合治療試驗中,在降為伏立康唑單藥治療前,給予棘白菌素類治療了10-14日。

對于心內(nèi)膜炎或其他嚴重感染(如腦膿腫)患者,我們會給予持續(xù)終生的抑制性抗真菌治療,即給予治療劑量的口服三唑類藥物,例如伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑。

有效性和安全性

1、三唑類抗真菌藥
包括伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑及氟康唑。氟康唑?qū)η咕鸁o活性,而伊曲康唑已成為曲霉菌病的二線治療藥物。

伏立康唑:大多數(shù)侵襲性曲霉菌病患者的抗真菌方案都應(yīng)包含伏立康唑。最佳療效數(shù)據(jù)來自全球曲霉菌比較研究(Global Comparative Aspergillus Study),這是一項國際性多中心隨機開放性試驗,納入277例確診或擬診侵襲性曲霉菌病患者,比較了以下兩種初始治療,伏立康唑 vs 兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物,之后用其他批準的抗真菌治療。

招募的患者基礎(chǔ)疾病多種多樣,但是大多數(shù)為血液系統(tǒng)惡性腫瘤,且很多患者已接受過HCT。比較了初始治療采用伏立康唑(第1日,靜脈給藥,一次6mg/kg、一日2次;其后一次4mg/kg、一日2次,至少持續(xù)7日;此后可改為口服,一次200mg、一日2次),與兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物[1-1.5mg/(kg·d),靜脈給藥]。若出現(xiàn)藥物不耐受或臨床失敗,負責治療的醫(yī)生有機會讓患者換用另一種抗真菌藥。大多數(shù)治療改變發(fā)生在兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物組;患者因不耐受而最常換為兩性霉素B脂質(zhì)制劑

伏立康唑 vs 兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物,之后用其他批準的治療,12周時前者具有以下顯著獲益:
●完全或部分有效的可能性更高(53% vs 32%)
●死亡率更低(29% vs 42%)
●因不耐受或療效差而使臨床醫(yī)生將患者的治療方案換為另一種抗真菌藥的可能性更小(36% vs 80%)
●嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率更低,但是接受伏立康唑治療的患者中有45%報告了暫時性視力障礙

這些結(jié)果表明:在治療侵襲性曲霉菌病患者時,伏立康唑優(yōu)于兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物。目前還不清楚伏立康唑相比于兩性霉素B脂質(zhì)制劑的相對有效性,因為尚未發(fā)表對比研究。

全球曲霉菌比較研究所用的預(yù)設(shè)定義不同于歐洲癌癥研究和治療組織/真菌病研究組提出的共識定義,因此根據(jù)共識定義對患者重分類后,重新分析了該試驗的數(shù)據(jù)。重分類后,伏立康唑組的有效率仍優(yōu)于兩性霉素B組。

隨后的人群研究和臨床試驗也顯示,伏立康唑治療侵襲性曲霉菌病的結(jié)局有改善。

伏立康唑可能對CNS疾病也有一定作用,在過去這類疾病的死亡率接近100%。一項回顧性研究納入48例確診和33例擬診CNS曲霉菌病的患者,結(jié)果接受伏立康唑的患者在中位觀察時間為390日時,有31%仍存活。絕大多數(shù)患者在接受伏立康唑治療前接受了31日(中位數(shù))的其他抗真菌藥治療。

艾沙康唑:美國FDA于2015年批準艾沙康唑用于治療侵襲性曲霉菌病。其獲批依據(jù)是一項Ⅲ期非劣效性假設(shè)試驗,該試驗納入527例疑似侵襲性真菌病患者,由曲霉菌某些種或其他絲狀真菌引起,將其隨機分為艾沙康唑組或伏立康唑組。艾沙康唑組意向性治療人群至第42日的全因死亡率為19%,而伏立康唑組為20%。在確診或擬診侵襲性曲霉菌病的患者中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。分別有42%的艾沙康唑組患者和60%的伏立康唑組患者報告了藥物相關(guān)不良反應(yīng)。接受艾沙康唑的患者中發(fā)生以下不良反應(yīng)的比例較低:肝膽管異常(9% vs 16%)、眼部異常(15% vs 27%)、皮膚或皮下異常(33% vs 42%)。艾沙康唑的藥物相互作用可能沒有伏立康唑明顯,不過其可與通過細胞色素3A4代謝的藥物發(fā)生相互作用。

泊沙康唑:泊沙康唑是一種廣譜三唑類藥物,已獲美國FDA批準用于中性粒細胞減少患者的真菌感染預(yù)防,以及用于皮膚黏膜假絲酵母菌病的治療。泊沙康唑最初僅有口服混懸液,但在2013年美國FDA批準該藥片用于侵襲性曲霉菌感染和假絲酵母屬(Candida)感染發(fā)生風險高的患者,以預(yù)防這些感染。相比于口服混懸液,緩釋劑型的吸收程度較高,且更少依賴經(jīng)口攝食,所以有條件的話首選劑型。

一項開放性、多中心試驗評估了泊沙康唑口服混懸液作為單藥治療的有效性及安全性,其納入對常規(guī)抗真菌治療無反應(yīng)或不耐受的侵襲性曲霉菌病及其他真菌病患者。將回顧性收集的外部對照病例的資料作為比較用參照組。107例接受泊沙康唑的患者中總體成功率為42%,86例對照組患者中總體成功率為26%。在幾個預(yù)先設(shè)定的患者亞組之間(如,感染部位、基礎(chǔ)疾病、入選的指征及難治性疾病 vs 治療不耐受),治療結(jié)局也存在差異。泊沙康唑血藥濃度在最高四分位數(shù)(平均1250μg/mL)的患者與藥物濃度在最低四分位數(shù)(平均124μg/mL)的患者相比,前者更有可能出現(xiàn)較好療效:最高四分位數(shù)組中為12/16(75%),最低四分位數(shù)組中為4/17(24%)]。與口服混懸液相比,緩釋片劑和靜脈用制劑的藥物濃度明顯增加,因此大多數(shù)患者的藥物濃度>1μg/mL,約10%的患者藥物濃度>3.5μg/mL。一項Ⅲ期臨床試驗正在比較泊沙康唑和伏立康唑的安全性和有效性。泊沙康唑組的給藥方案為:第1日給予負荷劑量,一次300mg、一日2次IV,之后300mg/d IV直至臨床穩(wěn)定,然后每日服用300mg片劑,共治療最長12周。

鑒于泊沙康唑的抗菌譜和上述非對照研究觀察到的治療成功,該藥可能是治療侵襲性曲霉菌病的有效藥物。但在推薦其用于侵襲性曲霉菌病的初始治療之前,還需進一步研究。

伊曲康唑:伊曲康唑并非治療侵襲性曲霉菌病的一線藥物,不應(yīng)用于免疫功能受損的侵襲性疾病患者??诜燎颠蛞延糜谥委熭p度免疫抑制且曲霉菌感染不危及生命的特定患者或經(jīng)兩性霉素B治療已穩(wěn)定的患者。在一項多中心開放性研究中,76例接受伊曲康唑治療的可評估患者中僅39%出現(xiàn)了完全或部分緩解。使用伊曲康唑的其他缺點還包括:藥物吸收需要酸性環(huán)境、生物利用度差,以及重要的藥物相互作用。不良事件包括嚴重肝毒性以及有引起或加重心力衰竭的傾向,因此美國FDA發(fā)布了黑框警示。

使用伊曲康唑治療曲霉菌病時,應(yīng)在開始治療的兩周監(jiān)測血清藥物水平。如果臨床情況發(fā)生改變,應(yīng)復(fù)查其血清濃度。

2、兩性霉素B

兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物:應(yīng)用兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物可出現(xiàn)重度腎毒性,且治療結(jié)局差。除非沒有條件使用兩性霉素B脂類制劑或其他具有霉菌活性的抗真菌藥,否則不推薦將兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物用于侵襲性曲霉菌病。

脂類制劑:目前有2種市售的兩性霉素B脂類制劑:
●兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome)
●兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(Abelcet)

脂類制劑主要優(yōu)勢在于能夠給予更大劑量的兩性霉素B而毒性更小。與兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物相比,兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物和兩性霉素B脂質(zhì)體引起的輸注相關(guān)副作用更少。脂類制劑雖然毒性較小,但尚未明確顯示其治療結(jié)局優(yōu)于常規(guī)兩性霉素B。

當使用兩性霉素B脂類制劑治療侵襲性曲霉菌病時,我們首選兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome),初始劑量為IV 3-5mg/(kg·d);兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(Abelcet)為備選方案,劑量為IV 5mg/(kg·d)。

一項小型觀察性研究提示,使用更高劑量的兩性霉素B脂質(zhì)制劑的有效率更高。然而,一項隨機試驗納入201例確診侵襲性肺曲霉病患者,比較了治療最初14日給予10mg/(kg·d)與3mg/(kg·d),其后均給予3mg/(kg·d)的療效。絕大多數(shù)患者存在基礎(chǔ)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和中性粒細胞減少。較高劑量組患者的腎毒性發(fā)生率更高,卻沒有任何額外的臨床獲益。

3、棘白菌素類
棘白菌素類包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。卡泊芬凈已獲美國FDA批準用于治療對標準治療不耐受或標準治療難治的侵襲性曲霉菌病患者。其他棘白菌素類藥物(米卡芬凈和阿尼芬凈)未獲美國FDA批準用于治療侵襲性曲霉菌病。然而,這些藥物具有抗曲霉菌某些種的活性,且認為所有3種棘白菌素類的有效性相當。

不應(yīng)將棘白菌素類用于侵襲性曲霉菌病的初始單藥治療。棘白菌素類有時在聯(lián)合另一種抗真菌藥的情況下,用于初始治療和補救性治療。

一項試驗對確診或擬診侵襲性曲霉菌病患者給予同情性補救治療,向83例對標準治療不耐受(15%)或標準治療難治其感染(85%)的患者給予了卡泊芬凈。幾乎所有患者之前都接受過某種兩性霉素B制劑。總體的完全和部分有效率為45%;與預(yù)期相同,對標準治療不耐受的患者與標準治療難治性患者相比,前者的有效率更高(75% vs 40%)。

▌總結(jié)

曲霉菌種真菌普遍存在,但是侵襲性曲霉菌病主要發(fā)生于免疫功能受損的宿主。中性粒細胞減少及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是最常見的易感因素。侵襲性曲霉菌病是免疫受抑制患者死亡的重要原因,尤其在接受造血干細胞移植(HCT)后。

●最佳處理包括早期診斷和早期啟動抗真菌治療。在特定患者中,手術(shù)和降低免疫抑制程度是重要的輔助治療手段。

●對于確診侵襲性曲霉菌病(即通過培養(yǎng)、半乳甘露聚糖抗原檢測或組織病理學診斷)患者的初始治療,我們推薦使用包含伏立康唑或艾沙康唑的方案,而非兩性霉素B(Grade 1A)。對于重度或進展性疾病患者,我們建議在治療最初1-2周,在伏立康唑或艾沙康唑基礎(chǔ)上加用棘白菌素類(Grade 2B)。但即使對于這些患者,一些專家還是傾向于伏立康唑或艾沙康唑單藥治療。

●對于不能耐受伏立康唑的患者,我們推薦改用兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome)(Grade 1B)或艾沙康唑(Grade 1B)。決定選擇哪種藥物,取決于器官功能障礙情況、毒性和耐受性。

●對初始治療無效患者的補救性治療,我們傾向于個體化治療。如果還未進行真菌學診斷,應(yīng)積極且立即嘗試做出具體診斷。應(yīng)檢測唑類藥物濃度,有分離株時應(yīng)進行藥敏試驗。對于大多數(shù)患者,在等待確診期間,可根據(jù)經(jīng)驗將抗真菌治療換為另一類藥物,通常是兩性霉素B脂質(zhì)體。對于最初接受唑類單藥治療或兩性霉素B脂質(zhì)體的確診曲霉菌病患者,我們通常用伏立康唑或另一種唑類藥物(艾沙康唑或泊沙康唑)+棘白菌素類進行聯(lián)合治療。當考慮用三唑類進行補救性療法時,應(yīng)考慮先前的治療方案、藥動學因素和可能的抗真菌藥耐藥。

●對于所有接受伏立康唑以治療侵襲性曲霉菌病的患者,尤其是接受口服治療的患者,都應(yīng)監(jiān)測血清伏立康唑谷濃度。我們建議在開始治療的4-7日檢查藥物谷濃度。對于大多數(shù)患者,我們的目標血清谷濃度為1-5.5μg/mL,但對于嚴重感染(例如,多灶性或播散性疾病、CNS感染)或藥物對感染分離株的MIC值升高(≥2μg/mL),我們傾向于血清谷濃度為2-6μg/mL。

●如果懷疑為侵襲性霉菌感染且發(fā)生毛霉菌病的可能性增加(因近期接受過伏立康唑或臨床因素),為了同時覆蓋曲霉菌病和毛霉菌病,我們應(yīng)用兩性霉素B脂類制劑(AmBisome或Abelcet),而非伏立康唑。應(yīng)積極確診,如果確診為侵襲性曲霉菌病,應(yīng)換為基于伏立康唑或艾沙康唑的治療方案,對于重度疾病患者還需加用棘白菌素類藥物。

●抗真菌治療時長取決于感染部位、患者的基礎(chǔ)疾病、對進一步免疫抑制的需求及療效。對于免疫受抑制的大多數(shù)患者,抗真菌治療將持續(xù)數(shù)月,在某些病例中甚至持續(xù)數(shù)年。

●對以下患者應(yīng)考慮抗真菌藥耐藥:在耐藥率高的地區(qū)或伏立康唑治療無效的煙曲霉感染患者,以及某些對抗真菌藥藥敏性降低的曲霉菌感染患者(如,土曲霉、熱焦曲霉、lentulus曲霉及烏達加瓦曲霉)。擔心病原微生物對唑類耐藥時的抗真菌治療方法已在上文討論。

●完成了抗真菌治療的患者在免疫抑制增強期間有曲霉菌病復(fù)發(fā)的風險,特別是如果再次發(fā)生中性粒細胞減少。如果計劃進行化療且預(yù)計患者會出現(xiàn)中性粒細胞減少或強化免疫抑制,我們推薦繼續(xù)或重新開始抗真菌治療。



【來源】:Thomas F Patterson, MD, FACP, FIDSA,Treatment and prevention of invasive aspergillosis
【翻譯】:萬華, 副主任醫(yī)師,北京大學第一醫(yī)院感染疾病科
【編輯】:斐思


圖片

END

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