【原】Cardiovasc Res丨內(nèi)皮細(xì)胞通過細(xì)胞外囊泡快速動(dòng)員中性粒細(xì)胞的新機(jī)制

hzangs 2022-02-14

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急性心肌梗死會(huì)迅速增加血液中性粒細(xì)胞（<2 小時(shí)）。中性粒細(xì)胞一般從骨髓釋放，受趨化因子升高而響應(yīng)，但趨化因子水平在心肌損傷后24小時(shí)以及中性粒細(xì)胞升高后才達(dá)到峰值。來自牛津大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，梗死后內(nèi)皮細(xì)胞(EC) 衍生的細(xì)胞外囊泡 (EC-EVs) 通過 EC-EV-VCAM-1介導(dǎo)脾臟的中性粒細(xì)胞動(dòng)員，并誘導(dǎo)血液中中性粒細(xì)胞的激活，提出了一種新的非趨化因子依賴的過程。該研究發(fā)表于CardiovascularResearch雜志上。

急性心肌梗死 (AMI) 是一種器官實(shí)質(zhì)性的無菌性損傷，可導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞快速增加。AMI后外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量升高與心肌損傷程度、心功能不全程度和死亡率相關(guān)。中性粒細(xì)胞的耗竭增加了心臟破裂的易感性，并且在AMI之前中性粒細(xì)胞的抗體耗竭增加了梗塞面積，增強(qiáng)了纖維化，并降低了愈合心肌中M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量。然而，在AMI中抑制中性粒細(xì)胞的募集可減少梗塞面積。這種相互矛盾的研究結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞在心肌缺血性損傷和修復(fù)中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。

骨髓是粒細(xì)胞生成的主要部位，被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞的主要來源，這些中性粒細(xì)胞在損傷后被調(diào)動(dòng)到外周血中。成熟的中性粒細(xì)胞大量保存在造血索中，其由血竇內(nèi)皮與血液隔開。中性粒細(xì)胞通過CXCR4 和CXCL12的相互作用保留在骨髓中，并受一些可溶性因子而動(dòng)員響應(yīng)。在血管內(nèi)注射一系列趨化因子，包括白三烯B4、C5a、白細(xì)胞介素8 (IL-8)、粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)，可以推動(dòng)中性粒細(xì)胞在血竇內(nèi)皮中的快速動(dòng)員。然而，大量證據(jù)質(zhì)疑這一點(diǎn)，源自受損組織的趨化因子可能不負(fù)責(zé)體內(nèi)非常早期的中性粒細(xì)胞動(dòng)員。在AMI再灌注治療后，心肌細(xì)胞因子的mRNA水平在損傷后12小時(shí)達(dá)到峰值，并且促炎蛋白在冠狀竇中非常溫和地升高。此外，體內(nèi)血液趨化因子譜在AMI后24小時(shí)達(dá)到峰值，并且不會(huì)先于人類或小鼠血液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的上升：在小鼠AMI后中性粒細(xì)胞數(shù)量上升發(fā)生2小時(shí)內(nèi)，而大多數(shù)嚙齒動(dòng)物AMI是損傷后6-24小時(shí)觀察到中性粒細(xì)胞升高。在中性粒細(xì)胞大量浸潤(rùn)前，目前尚未確定急性缺血心肌中這些趨化因子產(chǎn)生的來源。

這些觀察結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞可能在損傷后通過不依賴于趨化因子的機(jī)制從替代儲(chǔ)備中調(diào)動(dòng)。一種可能的來源是脾臟中的髓外造血系統(tǒng)，在細(xì)菌感染后中性粒細(xì)胞從那里動(dòng)員到外周血中。例如，單核細(xì)胞在小鼠無菌性損傷后從脾臟儲(chǔ)備中釋放出來，這可以由源自血管內(nèi)皮的細(xì)胞外囊泡 (EV) 驅(qū)動(dòng)。

EV是由許多細(xì)胞類型主動(dòng)分泌的膜封閉的囊泡。這些囊泡帶有生物活性貨物，包括源自親代細(xì)胞的蛋白質(zhì)和microRNA (miRNA)。EV可以在釋放到血液后局部和遠(yuǎn)程改變細(xì)胞的生物學(xué)功能和細(xì)胞狀態(tài)。AMI 后，攜帶有血管細(xì)胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 衍生的EV(EC-EV) 在血液中升高，并在AMI中脾單核細(xì)胞的動(dòng)員和轉(zhuǎn)錄編程中起作用。

在這項(xiàng)研究里，研究人員試圖確定EC-EV是否有助于中性粒細(xì)胞的早期動(dòng)員和編程。他們發(fā)現(xiàn)，心肌損傷會(huì)迅速將中性粒細(xì)胞從脾臟調(diào)動(dòng)到外周血，并在到達(dá)受傷組織之前誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄激活。血漿EV組成的時(shí)間過程分析顯示，攜帶有VCAM-1的 EV 快速且有選擇性地增加。這些EVs富含miRNA-126，優(yōu)先在脾臟中積累，在那里EV誘導(dǎo)局部炎癥基因和趨化因子蛋白表達(dá)，并將脾中性粒細(xì)胞調(diào)動(dòng)到外周血。使用CRISPR/Cas9 基因編輯方法，研究人員制造了缺失VCAM-1的EC-EV，并表明VCAM-1的缺失消除了EC-EV 激發(fā)中性粒細(xì)胞動(dòng)員的能力。此外，在小鼠模型中，體內(nèi)抑制miRNA-126可減少心肌梗塞的大小。

這項(xiàng)研究結(jié)果顯示了一種新的EV依賴機(jī)制，EC-EV-miRNA貨物可以在脾組織和細(xì)胞中誘導(dǎo)功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序，可將中性粒細(xì)胞從脾儲(chǔ)備快速調(diào)動(dòng)到外周血，然后再募集到受傷的心肌。這些機(jī)制將提示與AMI相關(guān)的細(xì)胞選擇性免疫調(diào)節(jié)干預(yù)的可能性，EC-EV-VCAM-1 和 EC-EV-miRNA-126 是動(dòng)員中性粒細(xì)胞脾儲(chǔ)備的新機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：Rapid neutrophil mobilisation by VCAM-1+ endothelial extracellularvesicles. Cardiovasc Res. 2022 Feb 4:cvac012.

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