Engelmann 和Massberg 在2013年創(chuàng)造了“免疫血栓形成（ immunothrombosis）”一詞，描述由血管內(nèi)血栓形成，引起先天免疫反應(yīng)，識(shí)別、遏制和破壞病原體。除了抗感染，過度免疫血栓形成也會(huì)導(dǎo)致疾病，如COVID-19呼吸衰竭危重患者，一個(gè)重要特征是血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)極高，這與過度的肺免疫血栓形成有關(guān)。雖然，我們慢慢進(jìn)入COVID-19后期，危重病人已經(jīng)很少見，但是其他感染性疾病和心血管疾病中，免疫血栓形成依舊是不可忽視的機(jī)制之一...
病原體入侵血液對(duì)宿主構(gòu)成致命威脅。宿主防御系統(tǒng)產(chǎn)生抗感染免疫，并通過免疫血栓性血管閉塞，封堵局部屏障破裂。在全身感染和隨后的膿毒癥中，免疫血栓失調(diào)引起全身凝血功能障礙和多器官功能障礙，導(dǎo)致多器官衰竭。這一過程的主要細(xì)胞驅(qū)動(dòng)因素是血小板和先天免疫細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）。血小板和免疫細(xì)胞之間的激活相互作用，外加凝血和補(bǔ)體系統(tǒng)，共同構(gòu)建了一個(gè)連接炎癥和血栓形成的相互交織的過程。
Nat Rev Cardiol. 2021. Sep;18(9):666-682. 免疫血栓形成是由病原體入侵血液系統(tǒng)所觸發(fā)的。在被ADP和血栓素A2(TXA2)激活后，遷移的血小板聚集并將細(xì)菌和纖維蛋白原(由αIIbβ3整合素介導(dǎo))捆綁在其表面。通過肌動(dòng)球蛋白依賴的遷移，血小板將細(xì)菌呈遞給中性粒細(xì)胞，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化。血小板通過TLR4被細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖(LPS)激活。血小板與補(bǔ)體系統(tǒng)一起，通過血小板表面的p-選擇素和中性粒細(xì)胞上的p-選擇素糖蛋白配體1(PSGL1)的相互作用，觸發(fā)中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)(NETs)的形成。這一過程依賴于中性粒細(xì)胞中的NADPH氧化酶和蛋白-精氨酸脫亞胺酶4型(PAD4)。NETs捕獲并殺死細(xì)菌，但也通過激活內(nèi)在途徑(催化FXII為FXIIa)和降解天然抗凝組織因子(TF)途徑抑制劑，來促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。感染過程中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活，啟動(dòng)焦亡，最終導(dǎo)致形成Gasdermin孔，質(zhì)膜中磷脂酰絲氨酸暴露，釋放蛋白質(zhì)二硫異構(gòu)酶(PDI），激活細(xì)胞表面本來失活的TF，并導(dǎo)致富含TF的微囊泡釋放。最后，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活最終導(dǎo)致凝血酶介導(dǎo)的纖維蛋白生成和阻塞性凝塊的形成。同時(shí)，通過凝血酶將pro-IL-1α裂解為其活性形式，促進(jìn)先天免疫細(xì)胞的激活。NETosis受到DNaseI和DNaseI-like-3的反調(diào)控，破壞NETs，防止免疫血栓形成的過度激活。
Nat Rev Cardiol. 2021. Sep;18(9):666-682. SARS-CoV-2感染引起肺部免疫血栓形成，可引發(fā)全身的血栓形成。SARS-CoV-2侵襲內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)激活血管性血友病因子(vWF)，血小板和中性粒細(xì)胞被招募到內(nèi)皮細(xì)胞，相互作用。COVID-19患者中，血小板通過MAPK和IFITM3的通路被激活，通過釋放趨化因子CCL5和CXCL4及補(bǔ)體激活，血小板觸發(fā)中性粒細(xì)胞激活和中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)(NET)形成。NETs誘導(dǎo)微血管血栓形成，破壞肺泡上皮細(xì)胞，從而損害肺氣體交換，加重肺功能衰竭。患者發(fā)生缺血性中風(fēng)、心肌梗死和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。
Nat Rev Cardiol. 2021. Sep;18(9):666-682. 動(dòng)脈免疫血栓形成是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕引起的內(nèi)皮細(xì)胞破壞引起的。血小板被招募到暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)和聚集物，通過三種機(jī)制激活中性粒細(xì)胞：1）血小板分泌的HMGB1與中性粒細(xì)胞RAGE結(jié)合，2）血小板P-選擇素與中性粒細(xì)胞PSGL1相互作用，3）α9β1整合素連接。血小板誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)(NETs)的形成，從而促進(jìn)凝血系統(tǒng)的激活（通過降解組織因子通路抑制劑(TFPI)和激活凝血因子XII(FXII)）。
同時(shí)，血小板以整合素依賴的方式介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的募集和激活。活化的補(bǔ)體因子C3a與血小板上的受體C3aR結(jié)合，促進(jìn)血小板活化。通過p-選擇素-PSGL1相互作用激活的血小板，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)(EETs)的形成（包含有MBP），從而促進(jìn)血小板聚集。
這些過程共同導(dǎo)致血小板和凝血系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致心肌梗死和卒中的動(dòng)脈閉塞。
Nat Rev Cardiol. 2021. Sep;18(9):666-682.靜脈血栓形成主要是由血流流速降低引起的。這種血流減少導(dǎo)致免疫血栓形成的異常激活，其中無(wú)菌炎癥反應(yīng)使凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)。血流減少激活靜脈血管壁內(nèi)的肥大細(xì)胞，從而釋放組胺并激活內(nèi)皮細(xì)胞，以動(dòng)員粘附分子P-選擇素和血管性血友病因子(vWF)到其表面。先天免疫細(xì)胞和血小板被招募到內(nèi)皮表面，這依靠單核細(xì)胞HMGB1與血小板的受體RAGE結(jié)合，TLR2和中性粒細(xì)胞上的CXCR2的結(jié)合。CXCR2的激活以及氧化二硫HMGB1與RAGE相互作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞細(xì)胞外捕獲網(wǎng)(NETs)的釋放。
單核細(xì)胞被血小板來源的氧化HMGB1激活，釋放促炎介質(zhì)，如IL-6和IL-1β，增強(qiáng)先天免疫細(xì)胞的激活。此外，單核細(xì)胞釋放組織因子(TF)，該因子被蛋白二硫異構(gòu)酶(PDI)激活，并釋放外部凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。簡(jiǎn)評(píng)：機(jī)體的很多免疫應(yīng)答出發(fā)點(diǎn)是維護(hù)機(jī)體的健康，但是當(dāng)不受調(diào)控時(shí)，就成為致病因素之一...Engelmann, B. & Massberg, S. Thrombosis as an
intravascular effector of innate immunity. Nat. Rev.
Immunol. 13, 34–45 (2013). Stark K, et al. Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology.Nat Rev Cardiol. 2021. Sep;18(9):666-682.
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