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（二）SMARCB1（INI1）缺失表達不一的腫瘤（Tumors With Variable Loss of SMARCB1 Expression） 臨床特征：①上皮樣惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor，EMPNST）是一種罕見的MPNST，主要發(fā)生于成人，偶爾發(fā)生于6歲的兒童。②很多部位都可能受累，其中近一半的病例發(fā)生在下肢，大多數(shù)發(fā)生于真皮或皮下，少數(shù)發(fā)生于深部軟組織或內(nèi)臟。③它與經(jīng)典型MPNST的區(qū)別主要體現(xiàn)在四個方面：某些病例源于先前存在的神經(jīng)鞘瘤、與神經(jīng)纖維瘤病關系不大、S100強而彌漫陽性、許多病例存在SMARCB1表達缺失。④臨床上，EMPNST偶爾會發(fā)生轉移并有致命的結局，有限資料表明總體預后似乎比經(jīng)典型MPNST更好。組織學形態(tài)：①腫瘤由大小比較一致的中到重度異型的上皮樣細胞組成，雖然很多其他腫瘤也可以顯示局灶的上皮樣細胞，但這些細胞在EMPNST中占多數(shù)；②局灶腫瘤細胞可呈梭形形態(tài)；③大多數(shù)腫瘤具有多結節(jié)結構，腫瘤小葉被纖維與纖維黏液樣間質分隔；④上皮樣腫瘤細胞胞質嗜酸性或嗜雙色性、核空泡狀，核仁明顯；⑤核分裂象多少不等，平均為5個/HPF。可能有壞死。免疫表型：①免疫組化顯示強而均勻的S-100陽性；②半數(shù)以上的病例表達GFAP，極少數(shù)病例表達EMA，但不表達細胞角蛋白；③黑色素細胞標志物Melan-A和HMB45陰性；④與大多數(shù)其他散發(fā)型和NF1相關的MPNST不同，EMPNST保留了H3K27me3染色，表明這些腫瘤與其他MPNST不同；⑤1/4到2/3病例存在SMARCB1的表達缺失。分子遺傳學：①這種缺失表達背后的遺傳學事件尚不清楚，但可能與22q11.3染色體上編碼SMARCB1位點的物質丟失有關，該物質靠近22q12編碼的NF2基因。鑒別診斷：①與上皮樣神經(jīng)鞘瘤的鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性，因為兩者都顯示很強的S-100陽性。一般來說，上皮樣神經(jīng)鞘瘤應表現(xiàn)出較少的核非典型性、缺乏非典型性核分裂象和壞死。②黑色素瘤可能在組織學上類似于EMPNST，但表達黑色素瘤相關蛋白Melan-A和HMB45，并保留SMARCB1染色。此外，EMPNST不含黑色素。③SMARCB1缺失的腫瘤，如近端型上皮樣肉瘤和肌上皮癌也可以類似于EMPNST。強彌漫性S100染色可排除前者，缺乏細胞角蛋白和/或EMA染色有助于排除后者。圖1：1例11歲女孩胸壁發(fā)生上皮樣惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤。多形性腫瘤細胞，具有豐富的嗜酸性細胞質和梭形區(qū)（A）。S100呈強而彌漫陽性是該腫瘤的特征（B）。臨床特征：①脊索瘤是發(fā)生于顱底和脊柱的惡性腫瘤，被認為源于脊索殘余。主要發(fā)生于成人，腫瘤生長緩慢；也可發(fā)生于兒童的頸部和蝶枕區(qū)域；組織學形態(tài)：①兒童脊索瘤通常表現(xiàn)為侵襲性，可能具有非典型組織學特征，包括核分裂象活性增加，細胞異型性增強和細胞密度增加。②顯微鏡下，差分化的脊索瘤呈無規(guī)律的片狀或形成不良的中到大的上皮樣細胞結節(jié)，可能具有不同的橫紋樣特征。③胞質空泡可能存在，但往往不明顯，壞死和核分裂象是常見的。細胞核可以是多形性的，核仁明顯。與典型脊索瘤相比，細胞增多、粘液樣背景減少、乳頭狀瘤較少。免疫表型：①雖然經(jīng)典型脊索瘤表達SMARCB1，但差分化亞型SMARCB1表達缺失；②差分化脊索瘤的瘤細胞核表達brachyury，而只有7%的非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤表達brachyury；③除了brachyury外，差分化脊索瘤還表達廣譜細胞角蛋白、EMA、S-100和波形蛋白。分子遺傳學：①與非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤相比，脊索瘤中SMARCB1表達缺失更常見的原因是缺失而不是點突變。鑒別診斷：Brachyury陽性是區(qū)分差分化脊索瘤與橫紋肌樣瘤或非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤和其他缺陷性表達腫瘤的關鍵因素。圖2：4歲女孩顱底發(fā)生的差分化脊索瘤，腫瘤為實性結構，細胞呈“空泡狀”透明，具有上皮樣特征（A和B），細胞核brachyury陽性（C），SMARCB1表達缺失。臨床特征：①在成人，肌上皮腫瘤通常發(fā)生在唾液腺，通常是良性的。相反，兒童肌上皮性腫瘤很少見，通常發(fā)生于四肢和軀干的軟組織，并且可能具有侵襲性，約65%的病例為惡性。②轉移部位包括肺、淋巴結、軟組織、大腦、皮膚和骨骼。惡性肌上皮腫瘤稱為肌上皮癌。組織學形態(tài)：①肌上皮癌和惡性橫紋肌樣瘤在組織形態(tài)學上有相當多的重疊；鑒于其罕見性、異質性的組織學表現(xiàn)，兒童肌上皮癌的診斷具有很大的挑戰(zhàn)。大多數(shù)腫瘤的特征是混合生長模式和多變的細胞學特征。②腫瘤通常具有多結節(jié)結構，比較一致的表現(xiàn)是上皮樣細胞伴中度到重度核異型性、泡狀核、明顯的核仁和豐富的嗜酸性細胞質。③腫瘤細胞可呈小梁狀、實片狀和巢狀分布，腫瘤細胞也可呈梭形或圓形。④其他肌上皮細胞類型（漿細胞樣、透明細胞和梭形細胞）也可存在。⑤核分裂象可能很常見。良性肌上皮瘤很少發(fā)生壞死，但常發(fā)生于肌上皮癌。⑥肌上皮癌通常有黏液樣到透明樣背景，也可有異源性間葉成分，如軟骨、骨和脂肪，以及局灶導管分化。免疫表型：①肌上皮癌和惡性橫紋肌樣瘤在免疫表型上有一定的重疊，良性肌上皮瘤并不表現(xiàn)為SMARCB1表達缺失；②SMARCB1表達缺失在兒童病例（40%）明顯比成人病例（10%）更常見；③肌上皮癌的免疫組化標志是上皮標志物和S100的共同表達。超過90%的病例表達廣譜細胞角蛋白（CAM5.2或AE1/AE3），而EMA的表達較少（19%到66%）；④大約一半病例表達GFAP；⑤肌源性標記物的表達不一，但絕大多數(shù)病例不表達Desmin；大部分病例弱表達calponin；⑥也可不同程度表達CD10和SMA；⑦未見彌漫性CD99膜染色模式。分子遺傳學：①大約45%的軟組織和骨的肌上皮腫瘤發(fā)生EWSR1基因融合，伙伴基因包括ZNF444, PBX1, KLF17, POU5F1和PBX3。②很少病例中，F(xiàn)US可以替代EWSR1作為一個易位伙伴。③POU5F1易位可能與胞質透亮的巢狀上皮樣細胞有關，而PBX1易位可能與硬化背景下的梭形細胞有關。④在最近一項對EWSR1易位陰性肌上皮癌的研究中發(fā)現(xiàn)，3/5的病例存在SMARCB1基因純合缺失，這表明SMARCB1基因異?？赡苁沁@些腫瘤的另一種致瘤機制。鑒別診斷：肌上皮癌最應與骨外黏液樣軟骨肉瘤（extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMCS）進行鑒別，因為兩者具有相似的組織學特征，都可能存在EWSR1基因易位，且上皮標志物與S100陽性可能重疊。雖然EMCS主要發(fā)生于成人，但也曾在兒童病例中出現(xiàn)過。通常，兩者如何區(qū)分的問題可以通過分子手段解決，因為不同于肌上皮癌，幾乎所有EMCS病例都有一個NR4A3基因重排列，可以通過FISH檢測。在大多數(shù)病例中NR4A3與EWSR1基因融合，其他融合伙伴基因包括TAF15、TCF12和TFG。雖然在一項研究中有4例ECMS不表達SMARCB1，但尚不清楚ECMS是否應列入SMARCB1缺陷性腫瘤名單，因為這4例ECMS缺乏NR4A3基因重排。在最近的一項EMCS研究中，5例具有橫紋樣形態(tài)特征的ECMS表達SMARCB1，進一步懷疑具有橫紋樣特征的ECMS是否真的是SMARCB1缺陷性腫瘤。圖3：1歲男孩心臟肌上皮癌：A和B異質性組織學表現(xiàn)，腫瘤細胞呈小葉、巢狀、實性片狀，伴有纖維分隔和黏液樣區(qū)域。S100彌漫性強陽性表達（C）。（4）鼻竇癌（sinonasal carcinoma）最近，報道了少量SMARCB1表達缺失的鼻竇癌。雖然主要見于平均年齡在50多歲的成年人，但也有2例發(fā)生于青少年的病例報道。SMARCB1表達缺失的鼻竇癌在組織學上主要表現(xiàn)為基底樣或漿細胞/橫紋樣形態(tài)，偶爾腫瘤也有腺體分化?；讟幽[瘤類似基底樣鱗狀細胞癌、鼻竇未分化癌或其他“小藍圓細胞”腫瘤。沒有一例有鱗狀細胞分化。除了SMARCB1缺失外，幾乎所有的病例表達CKpan，并且迄今為止所有的病例NUT、HPV和EBV均為陰性。它們似乎具有侵略性，在迄今為止報道的最大病例數(shù)中，超過一半的患者死于這種疾病。（三）SMARCB1（INI1）表達減少（減弱）的腫瘤 （1）滑膜肉瘤 臨床特征：①滑膜肉瘤占兒童肉瘤的5%～10%?？梢园l(fā)生在任何年齡，從新生兒到極高年齡，高峰年齡是青少年和年輕成人。②最常見的部位是四肢深部軟組織，但也可出現(xiàn)在其他解剖部位，包括內(nèi)臟器官和頭頸部。甚至可能發(fā)生在骨骼、神經(jīng)或顱內(nèi)。③腫瘤生長緩慢，癥狀可能在診斷前很多年就出現(xiàn)。診斷時腫瘤通常較大，最大直徑為3～10厘米，但也有較小的腫瘤，主要發(fā)生于淺表部位。最近的一項歐洲前瞻性臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)該疾病5年總生存率為91%。最常見的轉移部位是肺和胸膜。組織學分級、腫瘤大?。?cm）和存在轉移性疾病與較差的生存率相關。組織學形態(tài)：①在其經(jīng)典型的組織學模式中，滑膜肉瘤表現(xiàn)為梭形細胞和上皮腺體成分的浸潤雙相型模式。②在兒童病例中更常見的是單相模式，沒有腺體形成。單相型滑膜肉瘤由細胞密度較高、緊密排列的梭形細胞束組成，常呈魚骨樣或纖維肉瘤樣排列。這些腫瘤很少顯示核柵欄狀。腫瘤細胞胞質稀少，拉長的空泡狀狀核，核仁不明顯。③通常很少有間質，雖然在某些情況下間質可以是膠原或黏液樣?？赡苡心倚宰儭＂茈p相型滑膜肉瘤由梭形細胞束（類似于單相型）和多少不等的腺體組成。這些上皮結構從分化良好的腺體到分化較差的實性上皮區(qū)域。與分化的惡性外周神經(jīng)鞘瘤相比，滑膜肉瘤的腺上皮中未發(fā)現(xiàn)杯狀細胞。鈣化灶可以在多達1/3的滑膜肉瘤中看到，并且可能廣泛存在。⑤分化程度較低的滑膜肉瘤可能呈現(xiàn)小圓細胞形態(tài)或主要為上皮樣形態(tài)，這給診斷帶來了挑戰(zhàn)，尤其是需要和惡性外周神經(jīng)鞘瘤和尤文氏肉瘤進行鑒別。免疫表型：①絕大多數(shù)單相和雙相型滑膜肉瘤表達廣譜角蛋白，如AE1/AE3和CAM5.2，和/或EMA，以及波形蛋白和bcl-2。②值得注意的是，細胞角蛋白和EMA染色可能是斑片狀和局灶性的，在小活檢標本中可能沒有。③大約1/3病例表達S100，較多病例表達NY-ESO-1，超過一半病例CD99呈細胞質陽性。④TLE1核表達是滑膜肉瘤非常敏感的標記物，在90%以上的病例中存在。然而，TLE1對滑膜肉瘤的特異性不高，在很多非滑膜肉瘤的疾病中也有表達，如30%的惡性外周神經(jīng)鞘瘤和100%的神經(jīng)鞘瘤表達TLE1。許多類似于滑膜肉瘤的疾病僅表現(xiàn)出較弱的TLE1表達，而滑膜肉瘤中則表現(xiàn)出較強的TLE1表達，通常滑膜肉瘤中超過50%的細胞核呈強陽性。因此，大于50%的腫瘤細胞核中中度到強表達TLE1對診斷滑膜肉瘤是有幫助的。⑤與前面描述的腫瘤不同，滑膜肉瘤的典型特征是SMARCB1表達從完全保留到弱表達（最常見）到幾乎完全丟失。最近的一些研究表明，無論何種形態(tài)亞型，88%～94%的滑膜肉瘤中存在SMARCB1免疫組化反應減弱或或缺失。滑膜肉瘤中SMARCB1表達減少是一個涉及融合蛋白和SMARCB1相互作用的表觀遺傳學發(fā)現(xiàn)。野生型SS18是SWI/SNF染色質重塑復合物的重要組成部分，滑膜肉瘤融合蛋白SS18-SSX與野生型SS18競爭復合物的組裝，導致缺乏SMARCB1的結構改變，因此免疫組化減少了SMARCB1的表達。值得注意的是，SMARCB1表達狀態(tài)似乎不能預測腫瘤的生物學行為。分子遺傳學：①診斷滑膜肉瘤的金標準是其特征性融合的分子表現(xiàn)。至少95%的滑膜肉瘤存在t（X；18）（p11.2；q11.2）易位,在SS18基因（以前稱為SYT）18號染色體上是并列的 X染色體上的SSX基因，大多數(shù)基因融合涉及SSX1和SSX2,罕見病例涉及SSX4的融合。這種易位似乎是特異性的，與其他類型的腫瘤無關。融合伙伴（SSX1 vs SSX2）與形態(tài)學模式相關，SSX1幾乎總是雙相型滑膜肉瘤，而SSX2幾乎是單相型滑膜肉瘤。鑒別診斷：①具有單一梭形細胞形態(tài)的滑膜肉瘤需要與纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、鼓勵性纖維性腫瘤和梭形細胞癌進行鑒別；②具有雙相上皮和和梭形細胞時較易診斷，當腫瘤發(fā)生在特殊或非常罕見的部位時，可能需要與癌肉瘤、腺性惡性外周神經(jīng)鞘瘤和惡性間皮瘤進行鑒別；③當腫瘤主要由小圓細胞組成時需要與尤文肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤等小圓細胞進行鑒別。圖4 滑膜肉瘤的各種形態(tài)學表現(xiàn)：雙相模式（A）、單相模式（B）；不同滑膜肉瘤病例中可見SMARCB1染色模式不一（C-F），從完全喪失（C）、SMARCB1弱陽性（D）到SMARCB1彌漫性陽性（E）。梭形細胞成分染色陰性，腺上皮成分陽性（F）。
[1] 臨床病理診斷與鑒別診斷---兒童疾病.人民衛(wèi)生出版社，2020.[2] SMARCB1-deficient Tumors of Childhood.Pediatric and Developmental Pathology.[3] Agaram NP, Zhang L, Sung YS, Singer S, Antonescu CR. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma with non-EWSR1-NR4A3 variant fusions correlate with rhabdoid phenotype and high-grade morphology. Hum Pathol. 2014;45:1084–1091.[4] Kohashi K, Oda Y, Yamamoto H, et al. SMARCB1/INI1 protein expression in round cell soft tissue sarcomas associated with chromosomal translocations involving EWS: a special reference to SMARCB1/INI1 negative variant extraskeletal myxoid chondrosarcoma. Am J Surg Pathol. 2008;32:1168–1174.
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