冠狀動(dòng)脈循環(huán)由5mm～500μm的心外膜冠狀動(dòng)脈和500μm～100μm的前小動(dòng)脈和<100μm微小動(dòng)脈組成。其中，心外膜冠狀動(dòng)脈為容量血管起到傳輸作用（占5%），而冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的前小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈承擔(dān)心肌灌注和心肌供血（占95%）[1]。2013年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)正式將冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙（coronary microcirculation dysfunction，CMD）列入冠心病的臨床類型，并提出了初步的診斷和治療建議[2]。2017年中國首次出版了《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識(shí)》[3]，隨著人們對CMD疾病的重視及診斷技術(shù)的發(fā)展，CMD的診治水平逐漸得到提高，但臨床上還存在對CMD認(rèn)識(shí)不足的現(xiàn)象。本綜述旨在提高臨床醫(yī)師對冠脈微循環(huán)的認(rèn)識(shí)及對CMD患者的診治能力；減少CMD的誤診及漏診率；規(guī)避和減少醫(yī)源性CMD的發(fā)生發(fā)展，提高急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的成功率，減少其并發(fā)癥，改善其臨床預(yù)后。

1、微血管性心絞痛（X綜合征）

　　原發(fā)性微血管心絞痛（microvascular angina，MVA）是指勞力相關(guān)的心絞痛，無阻塞性的冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）、心肌疾病和任何其他心血管疾病。多見于女性，約占CMD患者的56%~79%，多數(shù)發(fā)生在絕經(jīng)期后[4]；伴有軀體化反應(yīng)的中青年男性臨床中也常見[5]。CMD是導(dǎo)致MVA患者心肌缺血和心絞痛的主要原因。其心絞痛癥狀典型或不典型，持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘至10分鐘不等，含服硝酸甘油效果不佳，多為勞力性心絞痛，少部分可于凌晨發(fā)作。大多數(shù)患者在運(yùn)動(dòng)期間的心電圖通常顯示典型的ST段壓低，一半以上的患者可檢測到可逆性應(yīng)激性心肌灌注減低[6]。因次，該類患者因冠脈檢查冠狀動(dòng)脈 CT血管造影（coronary CT angiography，CTA）或冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）顯示無阻塞性狹窄，臨床上往往被誤診。

　　在診斷方面，不僅要對其類患者做心肌缺血相關(guān)的檢查，還要了解其冠脈心外膜病變的情況。首先，對有心絞痛癥狀的患者，找出心肌缺血相關(guān)的證據(jù)。如：靜息、運(yùn)動(dòng)或動(dòng)態(tài)心電圖是否存在與缺血癥狀相關(guān)的ST-T動(dòng)態(tài)改變；心臟靜息和運(yùn)動(dòng)SPECT的心肌灌注變化；心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注（computed tomographic perfusion，CTP）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）等無創(chuàng)性檢查。其次，做CTA或CAG檢查了解冠脈心外膜解剖結(jié)果病變情況。部分MVA患者在行CAG檢查時(shí)，表現(xiàn)為慢血流或冠狀動(dòng)脈微血管阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）指數(shù)增高。以冠脈微血管痙攣為主，冠脈內(nèi)注入應(yīng)用腺苷或硝普鈉等擴(kuò)張微循環(huán)的藥物時(shí)，慢血流可完全恢復(fù)，IMR正?；蜉p微升高，多見于女性和焦慮抑郁的功能性MVA患者；冠脈微血管為器質(zhì)性病變，慢血流可部分改善，IMR升高程度較高[7]，多見于糖尿病和高血壓心臟病患者。所以，根據(jù)患者心絞痛癥狀、心肌缺血依據(jù)及心外膜血管有無阻塞來確診CMD的診斷。

　　在治療方面，對有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等）的患者，應(yīng)積極控制其危險(xiǎn)因素；對軀體化功能障礙的患者，首先心理治療來調(diào)整心態(tài)[8]，必要時(shí)應(yīng)用5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑或苯二氮卓類藥物藥物等抗焦慮和/或抑郁藥物治療；對絕經(jīng)期雌激素缺乏的婦女，采用雌激素替代療法，可改善癥狀及糾正因其引起的微血管功能異常[9]。同時(shí)，應(yīng)用擴(kuò)張微循環(huán)及改善心絞痛癥狀的藥物。傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物被認(rèn)為是治療MVA心肌缺血和心絞痛的一線藥物，但硝酸酯類藥物療效較差[10]。腎上腺素能活性增加誘發(fā)心絞痛發(fā)作的MVA患者（如：靜息心率高、運(yùn)動(dòng)時(shí)心率增加過快或情緒易激動(dòng)的患者）優(yōu)選β-受體阻滯劑改善癥狀[4]；冠脈心外膜及微血管痙攣為主的MVA應(yīng)用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑[11]；尼可地爾是ATP敏感性鉀通道開放劑，能夠有效擴(kuò)張心外膜和微小冠狀動(dòng)脈，是CMD導(dǎo)致心絞痛的優(yōu)選藥物[12]；ACEI和ARB類藥物可以通過阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用從而改善MVA患者的冠狀動(dòng)脈微血管功能[13]。

2、高血壓性心臟病及肥厚性心肌病合并CMD

　　部分高血壓心臟病及肥厚性心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者常常伴有不同程度的CMD。其發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮功能損害、冠脈微循環(huán)血管密度降低和血管外壓力增高等因素相關(guān)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）降低和IMR增高，而發(fā)生CMD，最終引起心肌灌注受損及心肌功能障礙[14]。嚴(yán)重的CMD是臨床預(yù)后差和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，所以對類患者CMD的評估及治療應(yīng)引起重視。

　　高血壓性心臟病及肥厚性心肌病患者應(yīng)選經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，可觀察肥厚心肌的分布并定量測量壁厚，同時(shí)可測量冠脈血流（主要是左前降支）的流速儲(chǔ)備[15, 16]。CMR可以提供更詳細(xì)的心臟形態(tài)特征，并能檢測心肌纖維化的存在，已經(jīng)成為經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖的最 佳補(bǔ)充技術(shù)[17]。PET可以定量地測量靜息時(shí)和血管舒張后的心肌血流，從而計(jì)算CFR。與PET相比，SPECT同樣可檢測心肌缺血的形成，價(jià)格更低，但其分辨率和靈敏度弱低于PET[18]。

　　高血壓心臟病患者優(yōu)選ACEI和ARB類藥物控制血壓及改善心肌重構(gòu)，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)可改善冠狀動(dòng)脈血管舒縮張力和內(nèi)皮功能[19]；新研究結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦同樣可改善高血壓患者的CMD[20]；一項(xiàng)研究比較了ACEI和β-受體阻滯劑對原發(fā)性高血壓患者心肌灌注的影響，結(jié)果顯示培哚普利組心肌灌注明顯改善，阿替洛爾組心肌灌注沒有明顯改善[21]。有報(bào)道奈比洛爾和卡維地洛也可改善冠狀動(dòng)脈微血管功能[22]。HCM患者的治療應(yīng)應(yīng)選β-受體阻滯劑。此外，維拉帕米也可以改善左心室舒張充盈功能，從而緩解HCM患者的癥狀[23]。有研究顯示室間隔酒精消融術(shù)減少左室流出道梗阻可改善CMD，接受室間隔酒精消融術(shù)的HCM患者心肌聲學(xué)造影評估的心肌血流速度明顯改善[24]。 

3、心外膜冠脈病變合并微小血管病變的冠心病

　　多見于冠心病合并糖尿病和血運(yùn)重建后的心絞痛患者。慢性高血糖可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，累及多血管床受累，導(dǎo)致彌漫性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，表現(xiàn)在心外膜血管和小血管的器質(zhì)性病變；而且胰島素抵抗可通過增加氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)損傷冠狀動(dòng)脈微血管功能，導(dǎo)致CMD的發(fā)生[25]。PCI或搭橋術(shù)后仍有心絞痛的患者，雖成功解除了心外膜血管梗阻仍存在心肌缺血的相關(guān)證據(jù)；行冠狀動(dòng)脈CTA或CAG檢查明確冠脈解剖[26]，排除支架內(nèi)及心外膜血管的嚴(yán)重阻塞或FFR>0.8；或進(jìn)一步檢查IMR>25或CFR<2.0，可確診為冠心病合并CMD[27]。

　　此類CMD患者發(fā)病特點(diǎn)與MVA相似。治療上，在常規(guī)冠心病藥物治療的基礎(chǔ)上外，應(yīng)用尼可地爾片、通心絡(luò)、麝香保心丸等擴(kuò)張冠脈微循環(huán)的藥物來提高心肌灌注，改善心肌缺血及緩解癥狀。

4、急診PCI相關(guān)的醫(yī)源性CMD

　　急性冠脈綜合征特別是ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者行直接PCI治療是其再灌注的優(yōu)選治療策略。當(dāng)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈時(shí)因手術(shù)操作導(dǎo)致的CMD為醫(yī)源性CMD。在解除心外膜閉塞或嚴(yán)重狹窄時(shí)，球囊在該處進(jìn)行擴(kuò)張或/和支架植入時(shí)，將局部的血栓、脂質(zhì)及壞死斑塊變成微小血栓和斑塊碎片并隨血流至冠脈遠(yuǎn)端微小血管引起微循環(huán)栓塞或痙攣，高達(dá)30%-50%的患者發(fā)生心肌低灌注或無灌注而表現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象[28, 29]，重視微循環(huán)及注意手術(shù)規(guī)范操作可以規(guī)避和減低其發(fā)生率[30]。

　　TIMI血流分級是術(shù)中最常用的判斷方法，0-1級為無復(fù)流，TIMI血流2級為慢血流，TIMI血流３級為正常血流。從心肌灌注層面看，即使沒有肉眼可見的前向血流障礙，仍然有約半數(shù)患者可能存在心肌灌注不足[31]。急診PCI時(shí)發(fā)生CMD的高危因素包括靶血管病變處血栓負(fù)荷較重、缺血時(shí)間較長、病變復(fù)雜需放多枚支架等。當(dāng)同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素時(shí)，急診PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流/慢血流等微循環(huán)功能障礙的可能性更高[32, 33]。所以，對其高風(fēng)險(xiǎn)患者需要加強(qiáng)其防范措施。

　　規(guī)避和減少醫(yī)源性CMD發(fā)生的手術(shù)防治策略：（1）盡量縮短門-球時(shí)間以盡早開通血流（加強(qiáng)大眾的健康教育及提高醫(yī)院的救治能力）；一旦閉塞血管恢復(fù)血流后，一定要放慢操作速度。避免快速的大量血流灌注導(dǎo)致的心肌再灌注損傷。對發(fā)生CMD的高危患者，手術(shù)操作中要延長兩次球囊擴(kuò)張間隔時(shí)間（1-3分鐘），避免每次擴(kuò)張引起栓塞物的累積效應(yīng)導(dǎo)致小血管阻塞和痙攣引起微循環(huán)功能障礙；（2）當(dāng)血栓負(fù)荷較重時(shí)，建議應(yīng)用抽吸導(dǎo)管、激光導(dǎo)管消融血栓[34]，也可用新型溶栓藥物進(jìn)行冠脈內(nèi)溶血栓，減少血栓容積。對抗血小板治療不充分的患者冠脈內(nèi)注入GP IIb/IIIa受體拮抗劑[35]；（3）應(yīng)用擴(kuò)微循環(huán)的藥物以避免介入導(dǎo)致的微血管栓塞和痙攣：給藥方式可選擇冠脈、靜脈或病變遠(yuǎn)端給予擴(kuò)張小血管藥物。術(shù)中常用藥物有硝普鈉、腺苷、尼可地爾、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑等藥物；（4）盡量減少造影次數(shù)以對比劑的用量，因免粘稠的對比劑尤其對低血壓、心率過快或過慢的患者，排空時(shí)間更長，影響心肌灌注加重心肌缺血。用透視-“冒煙”-留圖的形式代替造影，僅在手術(shù)開始、預(yù)處理結(jié)束、手術(shù)結(jié)束時(shí)造影；（5）急診手術(shù)方式盡量簡單化，避免復(fù)雜術(shù)式；（6）對高血栓負(fù)荷的患者預(yù)判無復(fù)流發(fā)生性大的患者，TIMI血流恢復(fù)3級后，監(jiān)護(hù)室強(qiáng)化抗栓治療，擇期行延遲支架置入術(shù)，以減少無復(fù)流/慢血流等CMD的發(fā)生。DEFER-STEMI 研究表明具有CMD高風(fēng)險(xiǎn)的患者行延遲支架術(shù)相比較于標(biāo)準(zhǔn)的直接PCI策略具有更低的CMD發(fā)生率[36]。

5、遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic preconditioning，RIPC）在急性心肌梗死和藥物球囊手術(shù)中的應(yīng)用

　　RIPC是指在肢體遠(yuǎn)端短時(shí)間的重復(fù)缺血-再灌注處理后，一段時(shí)間內(nèi)心肌對之后發(fā)生的較長時(shí)間的缺血損傷有更強(qiáng)的耐受性[37]。RIPC可以激活A(yù)TP敏感鉀通道，促進(jìn)腺苷、一氧化氮、緩激肽及蛋白激酶A、應(yīng)激蛋白等因子分泌，可以改善微循環(huán)及心肌對缺血的耐受性、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的開放以及改善缺血部位的心肌灌注[28, 38, 39]。改善冠脈微循環(huán)是RIPC的重要作用靶點(diǎn)之一。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)了RIPC在急性心肌梗死小鼠中可減輕心肌缺血再灌注損傷，改善心肌梗死面積，并減少微循環(huán)功能障礙的發(fā)生[40, 41]。一項(xiàng)在豬模型上的研究發(fā)現(xiàn)，STEMI豬行急診 PCI手術(shù)之前或者之后立即應(yīng)用RIPC，可以降低心肌損傷標(biāo)記物及心肌梗死范圍，并減低術(shù)后的靶血管的心肌缺血及減少PCI術(shù)后CMD的發(fā)生[39]。目前已有大量的臨床研究證實(shí)了RIPC在心血管疾病中的益處[42, 43]。

　　RIPC在STEMI患者及冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的圍術(shù)期中應(yīng)用可以明顯保護(hù)心肌。第一時(shí)間接觸病人在急救車上使用RIPC明顯起到減少心肌細(xì)胞的損傷和死亡[44]。一個(gè)納入了11項(xiàng)臨床研究共計(jì)1220例STEMI患者的薈萃分析顯示，RIPC可以增加心肌挽救指數(shù)，減少心肌梗死面積[45]。在接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者中，RIPC明顯降低心肌損傷標(biāo)記物，減少心肌損傷。一個(gè)納入了30項(xiàng)臨床研究共計(jì)7036例接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的薈萃分析表明，RIPC能夠顯著降低術(shù)后肌鈣蛋白濃度[46]，從而挽救心肌。

　　隨著冠脈介入無植入的廣泛開展，如何保證患者術(shù)中安全及獲得最 佳療效的需求越來越倍受關(guān)注。RIPC通過擴(kuò)張非堵塞血管的側(cè)枝循環(huán)及缺血區(qū)心肌對缺血的耐受性，明顯增加患者對藥物球囊擴(kuò)張的耐受時(shí)間，增加藥物在病變局部的濃度，以獲得更大的管腔面積及更佳的臨床效果；明顯減少術(shù)中因缺血誘導(dǎo)的心絞痛癥狀、低血壓及心律失常等并發(fā)癥[47]。

　　不管是心外膜血管急性閉塞還是藥物球囊在擴(kuò)張時(shí)阻斷血流，RIPC釋放的因子通過開放冠脈微血管的通道，從靶血管外的其他血管的血流通過開放的微血管流向缺血區(qū)的心肌，達(dá)到了改善心肌缺血的目的。建議AMI患者就診時(shí)早期應(yīng)用RIPC和藥物球囊治療中應(yīng)用RIPC，使用缺血預(yù)適應(yīng)治療儀或血壓儀袖帶手動(dòng)進(jìn)行遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)治療。

　　綜上所述，CMD是一個(gè)重要又容易被忽略的臨床問題，不同類型CMD患者的臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和對治療的策略各不相同。了解臨床常見類型CMD的特點(diǎn)可以有助于臨床醫(yī)師減少誤診和漏診及進(jìn)行針對性治療；重視微循環(huán)可以規(guī)避和避免醫(yī)源性CMD的發(fā)生。相信隨著臨床醫(yī)師對CMD的更深入的了解以及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，未來對于CMD的評估會(huì)更更精準(zhǔn)可靠，更全面地對此類患者進(jìn)行診斷、治療和預(yù)后評估。

參考文獻(xiàn)：略