摘要

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，2型糖尿病是一種終身疾病，一旦患病就無法治愈。然而，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一觀念受到挑戰(zhàn)，逆轉(zhuǎn)糖尿病已曙光初現(xiàn)。2型糖尿病逆轉(zhuǎn)的策略包括防患于未然、減重、強化降糖、代謝手術(shù)以及胰腺或胰島移植五個方面。逆轉(zhuǎn)的機制主要是恢復(fù)個人脂肪閾值、解除糖脂毒性或改善腸道激素和腸道菌群，使得去分化的胰島素β細(xì)胞重新具備分泌胰島素的能力。達(dá)成2型糖尿病逆轉(zhuǎn)的幾率取決于年齡、性別、病程、血糖、體重等多種因素。針對適宜的人群，采取最有效的舉措，是成功逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的關(guān)鍵。

（一）臨床研究

逆轉(zhuǎn)糖尿病的理念和研究始于20世紀(jì)60年代^［4］，經(jīng)過幾十年的探索，初步總結(jié)出如下五大策略^［1］。

1.防患于未然策略：T2DM前期是逆轉(zhuǎn)糖尿病的最佳切入點，具體措施如下。（1）生活方式干預(yù)：通過飲食及運動療法等干預(yù)可以達(dá)到減重的效果，從而改善機體胰島素敏感性、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，由此促進(jìn)糖尿病前期向正常糖代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)化^［5］。（2）藥物干預(yù)：一些口服藥物在控制血糖后解除了糖毒性對胰島功能的影響，或因其本身具有保護(hù)胰島功能的作用，有利于糖尿病前期的逆轉(zhuǎn)。其中，噻唑烷二酮類藥物最為有效且持久。此外，二甲雙胍、阿卡波糖、瑞格列奈、奧利司他等藥物也有上述作用，但效果不及吡格列酮^［6, 7］。胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑可改善β細(xì)胞功能，還可減重，故亦可促進(jìn)糖尿病前期向正常糖耐量轉(zhuǎn)化^［8］。（3）中醫(yī)療法：主要手段有中藥湯劑口服、穴位針灸，或上述方案結(jié)合飲食、運動等綜合干預(yù)。業(yè)已證實，一些中成藥物如天芪降糖膠囊、金芪降糖片、芪藥消渴膠囊等均可明顯降低糖尿病前期患者轉(zhuǎn)化為T2DM的幾率^［9］。

2.減重策略：這一領(lǐng)域最具代表性的當(dāng)屬DiRECT研究^［10］，該試驗結(jié)果顯示，單純基于限制飲食，即可使T2DM患者1年及2年的逆轉(zhuǎn)率分別達(dá)到45.6%和35.6%；減輕體重大于15 kg，1年和2年的逆轉(zhuǎn)率高達(dá)86.1%和70.0%。

縱然減重手段層出不窮，但除代謝手術(shù)外，逆轉(zhuǎn)T2DM成效最為確切的還是飲食干預(yù)，而藥物減重和運動療法逆轉(zhuǎn)T2DM的研究證據(jù)較為匱乏。飲食減重的措施包括低熱量飲食、極低熱量飲食、高蛋白飲食、低碳水化合物飲食、生酮飲食、間斷進(jìn)食、限時進(jìn)食等。至于何種飲食模式減重效果最優(yōu)，目前并無一致性結(jié)論^［11］。一項研究比較了14種主流飲食方案對超重患者體重及心血管危險因素的影響，發(fā)現(xiàn)所有食譜都會帶來一定的體重減輕，但不同食譜的長期減重效果沒有太大區(qū)別，故飲食干預(yù)減重的重點不在于選擇何種食譜，而在于如何堅持合理的飲食習(xí)慣^［12］。

當(dāng)然，在飲食療法減重以逆轉(zhuǎn)T2DM的過程中，結(jié)合體育鍛煉也是T2DM有效逆轉(zhuǎn)的重要原因^［5］。飲食療法逆轉(zhuǎn)T2DM有賴于減重的程度及延續(xù)，一旦體重反彈，逆轉(zhuǎn)效果將大打折扣。因此，飲食療法結(jié)合運動及嚴(yán)格的管理帶來的體重減輕的長期維持將有益于T2DM逆轉(zhuǎn)時間的延續(xù)。

3.強化降糖策略：強化降糖策略，主要涉及藥物，尤其是胰島素治療。通過胰島素等藥物強化治療嚴(yán)格地控制血糖水平，可以誘導(dǎo)去分化的細(xì)胞再分化為成熟的β細(xì)胞，從而恢復(fù)其胰島素的分泌能力。具體方法包括：（1）短期胰島素強化降糖治療逆轉(zhuǎn)T2DM：除降糖外，胰島素還可通過抗脂解、抗炎和抗凋亡作用來改善β細(xì)胞功能。這一療法逆轉(zhuǎn)T2DM的效果受病程、治療時間、隨訪時間等因素影響。一項試驗對不同病程的T2DM患者予持續(xù)皮下胰島素輸注治療2周后，隨訪16個月，逆轉(zhuǎn)率為34.4%；病程≤1、2~5、6~10、11~15、>16年的逆轉(zhuǎn)率為分別為62.0%、52.9%、22.6%、20.0%和0^［13］。另一項試驗結(jié)果顯示，T2DM患者通過短期胰島素強化降糖治療后3、6、12和24個月的逆轉(zhuǎn)率分別為72.6%、67.0%、47.1%和42.3%^［14］。（2）口服降糖藥物強化降糖治療逆轉(zhuǎn)T2DM：一些口服藥物在控制血糖后解除了糖毒性對胰島功能的影響，部分藥物本身尚具備保護(hù)胰島功能的作用，這些均有利于逆轉(zhuǎn)T2DM。目前，吡格列酮逆轉(zhuǎn)T2DM的研究相對較多，其逆轉(zhuǎn)效果最佳^［15］。此外，西格列汀和二甲雙胍也可逆轉(zhuǎn)T2DM，但其成效較低^［16］。

4.代謝手術(shù)策略：代謝手術(shù)可影響食物的攝入、消化和吸收，并可引起胃腸激素和（或）腸道菌群的改變，達(dá)到減重和改善代謝異常的功效，最終逆轉(zhuǎn)T2DM。常見的代謝手術(shù)有Roux-en-Y胃旁路手術(shù)（roux-en-y gastric bypass surgery，RYGB）、腔鏡下胃袖狀切除術(shù)（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB）、膽胰轉(zhuǎn)流加十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)（biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS）。因術(shù)式及評定標(biāo)準(zhǔn)等不同，該策略實現(xiàn)糖尿病的逆轉(zhuǎn)率各家報道不一，術(shù)后1~5年的平均逆轉(zhuǎn)率為30%~90%，總體的逆轉(zhuǎn)效果優(yōu)于前述其他策略，其中，BPD-DS術(shù)的逆轉(zhuǎn)效果最優(yōu)。一項研究分析了602個代謝手術(shù)治療T2DM的隊列，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年總的逆轉(zhuǎn)率為58%，其中，接受RYGB、LSG、LAGB、BPD-DS術(shù)的T2DM患者1年逆轉(zhuǎn)率分別為59.6%、47.6%、37.0%、77.1%^［17］。但相對于其他手術(shù)方法，BPD-DS的難度較大，且會伴隨出血、貧血等不良反應(yīng)，臨床使用受到限制。而RYGB，尤其是LSG技術(shù)相較其他術(shù)式更為成熟、簡便，手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥較少，逆轉(zhuǎn)效果僅次于BPD-DS，臨床應(yīng)用最多。

5.胰腺或胰島移植策略：胰腺移植或胰島移植主要用于治療1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM），尤其是合并終末期腎病的患者。胰腺移植主要有3種方法，單獨胰腺移植、腎移植后胰腺移植和胰腎聯(lián)合移植，其歷史可以追溯到1892年，Hedon首次施行了犬自體胰腺移植，發(fā)現(xiàn)移植后不僅能維持正常血糖，還延緩了T1DM的發(fā)展，從而證明了胰腺移植可以治療糖尿病。1966年，Kelly和Lillehei為1例T1DM合并腎功能不全的患者施行了首例胰腎聯(lián)合移植術(shù)，術(shù)后患者血糖立即恢復(fù)正常，停用胰島素并維持2個月。此后，國內(nèi)外進(jìn)行了大量的胰腺移植手術(shù)，近10年移植后胰島素脫離率已從40%增至70%以上^［18］。隨著手術(shù)技術(shù)的不斷改善以及新型免疫抑制劑的研發(fā)及應(yīng)用，胰腺移植的臨床療效已比肩心、肝等器官移植的水平。

胰島移植始于20世紀(jì)70年代中期，再次受到廣泛關(guān)注緣于2000年Edmond方案的成功實施。Edmond對7例伴有嚴(yán)重低血糖和代謝不穩(wěn)定的T1DM患者實施胰島移植治療后，所有患者均迅速脫離胰島素治療，平均HbA_1c值均正常，血糖波動幅度明顯降低，沒有再發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，且無需激素治療的前提下沒有明顯的排異及不良反應(yīng)。雖然Edmond方案中患者5年的胰島素脫離率僅為10%，但隨著臨床研究的深入以及胰島分離技術(shù)的發(fā)展，胰島移植技術(shù)水平日益提高，目前，采用胰島移植手段治療糖尿病患者術(shù)后5年的胰島素脫離率可達(dá)50%左右，脫離時間可達(dá)10年以上，最長可達(dá)16年，且進(jìn)行一次手術(shù)所需要的胰腺供體也從過去的2~3個變成了現(xiàn)在的1個^［18］。

縱然在T1DM治療中獲得成功，但迄今尚無專門針對胰腺或胰島移植逆轉(zhuǎn)T2DM的研究，這一策略對于伴有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥的T2DM患者是否具有更好的安全性與有效性，目前亦缺乏相關(guān)資料。從理論上講，在合適的時機采用胰腺或胰島移植，有望成為T2DM逆轉(zhuǎn)的新思路。

（二）動物實驗

在動物實驗方面，除了對實驗動物進(jìn)行上述干預(yù)以了解方案的逆轉(zhuǎn)效率及逆轉(zhuǎn)機制外，還在如下領(lǐng)域做了許多探索。

1.β細(xì)胞再生研究：正如前述，通過胰腺移植或胰島移植，可以從根本上解決β細(xì)胞數(shù)量不足的問題，達(dá)到治愈或逆轉(zhuǎn)糖尿病的目的。但排異反應(yīng)、供體匱乏及手術(shù)費用高昂等限制了其在臨床中的應(yīng)用。因此，近年來，人們又把研究聚焦在胰島或β細(xì)胞再生領(lǐng)域。β細(xì)胞再生能夠增加患者的β細(xì)胞數(shù)量、保護(hù)患者的胰島功能，可能達(dá)到更有效治療甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病的目的。β細(xì)胞再生包括成熟β細(xì)胞增生、新生（胰島祖細(xì)胞分化為β細(xì)胞）和細(xì)胞分化（胰腺內(nèi)非β細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞）等。

干細(xì)胞由于具有多種分化和自我更新的潛力，可以分化為人體的所有細(xì)胞類型，包括產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，是胰島再生療法的第一切入點。業(yè)已證實，胚胎干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、成人胰腺干細(xì)胞、間充質(zhì)譜系的干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞等移植均能有效降低血糖，但移植細(xì)胞的有效率和安全性欠佳，這極大地阻礙了基于細(xì)胞的治療策略的實施^［19］。最新一些研究為干細(xì)胞治療甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病帶來了曙光。研究人員從患有Wolfram綜合征患者的皮膚中采集細(xì)胞，并誘導(dǎo)生成多能干細(xì)胞，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，之后通過基因編輯工具校正導(dǎo)致該綜合征的遺傳缺陷，將細(xì)胞植入實驗小鼠后，糖尿病隨之得以逆轉(zhuǎn)^［20］。另一項研究中，將已故捐獻(xiàn)者的胰島非β細(xì)胞（α細(xì)胞和分泌胰多肽的γ細(xì)胞）移植到糖尿病小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植的胰島非β細(xì)胞可被轉(zhuǎn)錄因子（胰島十二指腸同源盒-1和肌腱膜纖維肉瘤癌基因同系物A型）追蹤并重新編程，從而具有產(chǎn)生和分泌胰島素的能力，當(dāng)移植到糖尿病小鼠體內(nèi)后，血糖得以控制，甚至在6個月后移植的細(xì)胞仍能產(chǎn)生胰島素^［21］。

通過相關(guān)手段促進(jìn)β細(xì)胞再生從而修復(fù)患者的胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能，可以從根本上治療糖尿病。但目前的研究大多限于動物試驗，且干細(xì)胞來源和體外誘導(dǎo)分化的技術(shù)尚未成熟，其臨床應(yīng)用價值需要進(jìn)一步觀察和考證。

2.靶向藥物研究：β細(xì)胞的去分化被認(rèn)為是其功能障礙的主要機制，是否可以通過藥理學(xué)靶向干預(yù)去分化的β細(xì)胞來逆轉(zhuǎn)或減輕糖尿病成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點之一。一項研究中，對糖尿病小鼠分別予單用胰島素治療、單雌激素、單GLP-1受體激動劑、GLP-1受體激動劑-雌激素復(fù)合物及胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑-雌激素復(fù)合物5種方案治療，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用組能夠?qū)⒁葝u素劑量減少60%^［22］。通過將低劑量胰島素與GLP-1受體激動劑-雌激素復(fù)合物結(jié)合使用，能夠觸發(fā)以β細(xì)胞增殖和功能增強為特征的β細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，為藥理學(xué)靶向干預(yù)去分化的β細(xì)胞以逆轉(zhuǎn)糖尿病開辟了新的道路。

3.基于信號通路的研究：肥胖相關(guān)的胰島素抵抗在T2DM中起著核心作用。胰島素受體是一種蛋白酪氨酸激酶，磷酸化之后則觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，從而發(fā)揮胰島素的效應(yīng)。通過增強胰島素受體磷酸化來增強細(xì)胞對胰島素反應(yīng)的藥理學(xué)干預(yù)被認(rèn)為是減少肥胖伴胰島素抵抗進(jìn)而逆轉(zhuǎn)T2DM的新舉措。細(xì)胞中存在一類低分子量酪氨酸磷酸酶（low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase，LMPTP），能夠誘導(dǎo)胰島素受體發(fā)生去磷酸化，從而抑制胰島素信號。一項研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠缺陷LMPTP或肝臟特異性缺陷LMPTP后，小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖耐量得到了明顯的改善，于是，該團(tuán)隊通過高通量篩選的方法從364 168個化合物中發(fā)現(xiàn)一類LMPTP抑制劑類似物，這類化合物能夠直接靶向結(jié)合LMPTP，阻斷此酶的活性。隨后，作者對新發(fā)現(xiàn)的2個化合物在細(xì)胞中進(jìn)行功能驗證，發(fā)現(xiàn)其中2個化合物能夠提高肝臟胰島素受體的磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病^［23］。

2008年，Taylor等提出“雙胞胎惡性循環(huán)”假說解釋了T2DM的病理學(xué)機制以及恢復(fù)正常的可能性。該假說認(rèn)為：長期熱卡攝入過量會導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，繼而出現(xiàn)肝臟胰島素抵抗，并觸發(fā)胰島素產(chǎn)生的增加，過多的胰島素開始刺激肝臟內(nèi)碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪，第1個惡性循環(huán)從此開始；當(dāng)脂肪堆積超過“個人脂肪閾值”時，過量的肝臟脂肪向肝外輸出，被肝外組織吸收，尤其是胰腺以及胰島β細(xì)胞，此時，胰島素分泌功能因受到脂肪影響開始下降，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高，β細(xì)胞在代償范圍內(nèi)又會因血糖升高而努力分泌更多的胰島素，后者進(jìn)入肝臟繼續(xù)推動脂肪合成，隨即更多的脂肪就會來到胰腺，另一個惡性循環(huán)應(yīng)運而生。兩個惡性循環(huán)不斷互相作用，使得胰島β細(xì)胞功能減退，部分細(xì)胞出現(xiàn)去分化現(xiàn)象，直到β細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠的胰島素來補償胰島素抵抗，最終表現(xiàn)為T2DM?！半p胞胎惡性循環(huán)”的源頭是過量熱卡攝入導(dǎo)致的脂肪堆積，因此，Taylor等^［24］指出：如果通過熱量限制，去除多余的脂肪負(fù)荷（機體脂肪含量降低到“個人脂肪閾值”之下），儲存在肝臟內(nèi)的脂肪將被利用，肝臟胰島素抵抗和空腹血糖都會下降；此后，胰腺脂肪含量下降，去分化的胰島細(xì)胞再次轉(zhuǎn)分化為可以產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，惡性循環(huán)之路即被阻斷，T2DM隨之逆轉(zhuǎn)。

為了證實上述機制，Taylor等^［24］首先對11例T2DM患者進(jìn)行極低熱量飲食干預(yù)，并以8名未患有糖尿病的試驗對象作為對照。除常規(guī)糖脂代謝指標(biāo)外，研究小組還分析了脂肪酸、胰島素分泌和β細(xì)胞功能變化，并使用三點Dixon磁共振成像測量胰腺和肝臟中甘油三酯的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組患者胰腺脂肪含量下降，1時相胰島素分泌逐漸增加，并在第8周前恢復(fù)正常。由此證實，僅通過飲食能量限制，即可實現(xiàn)T2DM患者β細(xì)胞功能和肝胰島素敏感性的正?；?，這與胰腺和肝臟甘油三酯儲備減少密切相關(guān)。此后，Taylor等又進(jìn)行了包括DiRECT試驗在內(nèi)的多項研究，均驗證并進(jìn)一步闡明了上述逆轉(zhuǎn)機制。

Al-Mrabeh等^［25］對57例T2DM患者進(jìn)行為期2年的研究（5個月低熱量飲食和后續(xù)健康飲食）后分為3組，即逆轉(zhuǎn)并保持組、逆轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)組和未逆轉(zhuǎn)組，在多時間點比較了三組患者和對照組的體重、血糖指標(biāo)、胰島素水平、肝臟脂肪含量、極低密度脂蛋白亞型1-甘油三酯、極低密度脂蛋白亞型1-棕櫚酸和胰腺脂肪含量，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者和未逆轉(zhuǎn)患者的以上所有指標(biāo)均先降后升或一直沒有降低，這從另一個視角證明了“雙胞胎惡性循環(huán)”假說。

近期，Al-Mrabeh等^［26］對T2DM逆轉(zhuǎn)和未逆轉(zhuǎn)患者及未患糖尿病者的胰腺形態(tài)進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)“逆轉(zhuǎn)者”的胰腺體積較基線時增加了9.4 cm³，而“未逆轉(zhuǎn)者”僅增加6.4 cm³；此外，T2DM患者的胰腺邊界在基線時比非糖尿病對照組更不規(guī)則；在24個月時，“逆轉(zhuǎn)者”的胰腺邊界與非糖尿病對照組相似，且胰腺體積顯著增加，器官形狀不規(guī)則減少。T2DM患者胰腺長期被脂肪浸潤不僅引起胰島素分泌能力下降，尚可導(dǎo)致胰腺實體細(xì)胞萎縮，表現(xiàn)為胰腺體積縮小。當(dāng)通過生活方式干預(yù)等方法降低了胰腺內(nèi)脂肪含量后，隨著胰島素分泌功能得到恢復(fù)，胰腺實體細(xì)胞萎縮逐漸改善，胰腺體積也會隨之增加，該試驗也進(jìn)一步證明了Taylor假說。

當(dāng)然，這里重點述及的是基于減重策略誘導(dǎo)T2DM逆轉(zhuǎn)的機制，強化血糖控制并不一定伴有體重的降低，部分患者甚至出現(xiàn)體重增加，這一策略逆轉(zhuǎn)T2DM的機制在于血糖降低后，糖脂毒性消除，胰島素原、胰淀素、細(xì)胞因子等對胰島β細(xì)胞的影響亦隨之消失，從而出現(xiàn)血糖的正?；?；而代謝手術(shù)逆轉(zhuǎn)T2DM的機制更加復(fù)雜，與腸道菌群、腸道激素改變以及體重降低等多種因素相關(guān)。

對于T2DM患者，在治療前，如果能根據(jù)療效影響因素，尤其是相關(guān)預(yù)測指標(biāo)盡早識別易于逆轉(zhuǎn)的患者，并采取積極合適的干預(yù)措施，對早期獲得體重和（或）血糖達(dá)標(biāo)、實現(xiàn)T2DM逆轉(zhuǎn)具有重要意義。

（一）代謝手術(shù)逆轉(zhuǎn)T2DM的預(yù)測因素

迄今的研究證實，年齡越小、病程越短、體重指數(shù)（body mass index，BMI）越大、HbA_1c越低、血糖控制越佳、β細(xì)胞功能越好的患者在接受代謝手術(shù)后更有可能實現(xiàn)T2DM逆轉(zhuǎn)。其中，HbA_1c、減重率、胰島素治療、年齡和是否使用口服降糖藥物是手術(shù)后逆轉(zhuǎn)的獨立預(yù)測因子。此外，手術(shù)后逆轉(zhuǎn)的患者若較早接受減重干預(yù)可防止T2DM逆轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)^［27］。Madsen等^［28］認(rèn)為，年齡>50歲，T2DM持續(xù)時間>5年，使用除二甲雙胍以外的降糖藥物，以及基線HbA_1c>7.0%的T2DM患者接受代謝手術(shù)后逆轉(zhuǎn)的可能性較低。為了進(jìn)一步提高代謝手術(shù)逆轉(zhuǎn)T2DM的可預(yù)測性及預(yù)測準(zhǔn)確性，研究人員制定了多個預(yù)測評分系統(tǒng)和回歸模型，大多數(shù)預(yù)測模型能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測術(shù)后的逆轉(zhuǎn)，如ABCD評分、DiaRem評分、IMS評分等，但預(yù)測模型大多只能預(yù)測短期逆轉(zhuǎn)（多為1年后逆轉(zhuǎn)的預(yù)測），隨著時間的推移，外部因素（如治療、生活方式、遺傳學(xué)、飲食習(xí)慣）的影響越來越大，因此，預(yù)測模型不適用于對長期逆轉(zhuǎn)的預(yù)測^［29］。

（二）短期胰島素強化治療逆轉(zhuǎn)T2DM的預(yù)測因素

年齡小、病程短、空腹及餐后血糖低、HbA_1c低、血糖控制嚴(yán)格、BMI較高、胰島功能較好以及胰島素用量較少是新診斷的T2DM患者使用短期胰島素強化治療后血糖長期逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因子。病程的長短可作為T2DM患者采用短期胰島素強化治療方案后病情是否可以得到逆轉(zhuǎn)的一個獨立預(yù)測指標(biāo)。目前認(rèn)為，T2DM病程<3年是可以獲得逆轉(zhuǎn)的最佳時期，大多數(shù)關(guān)于逆轉(zhuǎn)T2DM的研究選擇的病程都在3~6年之內(nèi)。Kramer等^［30］發(fā)現(xiàn)，T2DM患者短期胰島素強化治療達(dá)標(biāo)后，胰島素的減少率可以預(yù)測逆轉(zhuǎn)，當(dāng)患者使用胰島素劑量減少>50%時，有更大的可能性獲得逆轉(zhuǎn)。

（三）生活方式干預(yù)逆轉(zhuǎn)T2DM的預(yù)測因素

生活方式干預(yù)主要是通過減重達(dá)到逆轉(zhuǎn)T2DM的目的，因此，預(yù)測因素與代謝手術(shù)相似。基于熱量限制逆轉(zhuǎn)T2DM的試驗中，病程較短、基線HbA_1c較低、體重減輕水平較高、干預(yù)前未使用胰島素治療、干預(yù)前服用降糖藥物較少的參與者逆轉(zhuǎn)率較高。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的胰腺體積僅為糖耐量正常人群的1/2~2/3，且T2DM的胰腺有明顯不規(guī)則的邊界，在通過限制飲食使得體重減輕、T2DM逆轉(zhuǎn)后，胰腺體積有所增大，且胰腺邊界的不規(guī)則性發(fā)生了顯著改善，提示T2DM患者的胰腺形態(tài)可能對預(yù)后至關(guān)重要^［31］。

假如不考慮干預(yù)策略，籠統(tǒng)分析T2DM逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因子，則還需要關(guān)注并發(fā)癥、伴發(fā)病及降糖藥物以外的藥物等其他因素對T2DM逆轉(zhuǎn)的影響。Tangelloju等^［32］分析了10 059例65歲以上肥胖T2DM患者的逆轉(zhuǎn)因素，發(fā)現(xiàn)T2DM并發(fā)癥嚴(yán)重程度指數(shù)低（尤其是無神經(jīng)病變、無視網(wǎng)膜病變），沒有高血壓，未使用他汀類藥物等與易于逆轉(zhuǎn)有關(guān)；該研究還發(fā)現(xiàn)，女性較男性更有可能獲得T2DM的逆轉(zhuǎn)。

總體而言，逆轉(zhuǎn)T2DM的預(yù)測因素包括年齡、性別、病程、BMI、初始血糖、HbA_1c、血糖控制狀況、胰島功能、減重率、用藥情況、接受干預(yù)的時機、并發(fā)癥、伴發(fā)病、胰腺形態(tài)等。其中，病程、年齡和BMI是T2DM逆轉(zhuǎn)的獨立預(yù)測因子。

盡管逆轉(zhuǎn)T2DM的研究已持續(xù)了幾十年，并取得了豐碩成果，但迄今為止，逆轉(zhuǎn)T2DM的定義及標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，故很難比較使用不同逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)的研究人群的差異。另一方面，逆轉(zhuǎn)T2DM尚未被任何一家權(quán)威機構(gòu)寫進(jìn)指南，也無較為成熟的診療標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范，在患者中的宣教更是匱乏。因此，盡快統(tǒng)一逆轉(zhuǎn)T2DM的相關(guān)概念及標(biāo)準(zhǔn)，有利于逆轉(zhuǎn)T2DM的進(jìn)一步研究和臨床實踐。臨床醫(yī)師也應(yīng)時刻關(guān)注T2DM逆轉(zhuǎn)的研究動態(tài)及最新進(jìn)展，并積極向患者宣傳T2DM逆轉(zhuǎn)的有關(guān)知識和理念。

目前，對逆轉(zhuǎn)策略的研究多聚焦在減重方面，其效果已經(jīng)得到驗證。胰島素強化治療的逆轉(zhuǎn)效果亦比較明確，研究也較全面，但口服降糖藥物逆轉(zhuǎn)T2DM的研究十分有限。已有的資料提示，口服降糖藥物逆轉(zhuǎn)T2DM的效果不如其他逆轉(zhuǎn)策略，因此，可以從此尋求突破口，挑選新型的降糖制劑，尤其是兼有減重作用的降糖藥物，如GLP-1受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，探討其單獨或聯(lián)合生活方式干預(yù)是否可以更加簡便高效地逆轉(zhuǎn)T2DM。此外，T2DM患者常伴有其他代謝紊亂或代謝性疾病，在采用口服降糖藥物逆轉(zhuǎn)T2DM的同時，對血脂、血壓、尿酸、炎性反應(yīng)等進(jìn)行干預(yù)處理，是否更有利于T2DM的逆轉(zhuǎn)？如此種種，都是未來糖尿病防治和逆轉(zhuǎn)領(lǐng)域必須關(guān)注的重點。

此外，迄今尚無法確定最重要的單一T2DM逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因子，因為大多數(shù)臨床和生化預(yù)測因子彼此關(guān)聯(lián)，互相影響。例如，T2DM持續(xù)時間較長與年齡增加相關(guān)，胰島素治療的需求與T2DM持續(xù)時間長相連，T2DM持續(xù)時間長、血糖控制不良又與胰島β細(xì)胞功能儲備不良密不可分。此外，患者接受相關(guān)干預(yù)手段逆轉(zhuǎn)T2DM的效果除了受預(yù)測因子的影響外，干預(yù)后患者行為因素可能更加重要。因此，通過預(yù)測因素確定易于逆轉(zhuǎn)的患者，并積極采取有效手段逆轉(zhuǎn)病情的同時，也要注重干預(yù)后對患者的教育和管理，由此實現(xiàn)最大的逆轉(zhuǎn)成效和最佳的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)略