綜述的目的

    膿毒癥和膿毒癥休克是威脅生命并具有高病死率的疾病。盡管在不斷努力提高存活率，但結(jié)果依舊令人沮喪。為血液凈化曾經(jīng)被認(rèn)為是一種可以調(diào)節(jié)過(guò)度細(xì)胞因子風(fēng)暴或降低膿毒癥內(nèi)毒素活性的很有前景的輔助治療。危重COVID-19的特征是與膿毒癥相似的疾病，或許也能從血液凈化中獲益。

最近發(fā)現(xiàn)

    最新的研究主要集中在血液吸附材料方面。臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，細(xì)胞因子水平和內(nèi)毒素活性有下降的趨勢(shì)，血流動(dòng)力學(xué)也有改善。然而，該結(jié)果是有爭(zhēng)議的。為關(guān)于膿毒癥和COVID-19血液凈化的更多證據(jù)需要從目前正在進(jìn)行和未來(lái)精心設(shè)計(jì)的試驗(yàn)中獲得。

摘要

     據(jù)最新研究，血液凈化治療中，細(xì)胞因子以及內(nèi)毒素活性顯示不同程度的下降趨勢(shì)。然而，對(duì)死亡率和血流動(dòng)力學(xué)的影響仍有爭(zhēng)議。進(jìn)一步精心設(shè)計(jì)的大樣本研究應(yīng)該關(guān)注于血液凈化的開(kāi)始時(shí)機(jī)、相應(yīng)適應(yīng)癥和半透膜材料或?yàn)V器的最佳類(lèi)型，以便為臨床實(shí)踐提供更多依據(jù)。

關(guān)鍵詞

血液凈化；COVID-19；細(xì)胞因子；內(nèi)毒素；膿毒癥

介紹

    膿毒癥被定義為“機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙”[1]。宿主反應(yīng)失調(diào)表明，膿毒癥患者細(xì)胞因子水平各不不同。促炎細(xì)胞因子和抗炎癥細(xì)胞因子間的失衡可能會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙（MODS）[2]。促炎癥細(xì)胞因子，是宿主細(xì)胞對(duì)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)的反應(yīng)而釋放，包括白介素(IL)-1?、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子(TNF)-a?？寡装Y細(xì)胞因子中的IL-1受體拮抗劑、IL-4和IL-10也在減少促炎癥細(xì)胞因子整體生成方面發(fā)揮了重要作用。但是，過(guò)度表達(dá)的抗炎癥細(xì)胞因子也能導(dǎo)致膿毒癥繼發(fā)的免疫癱瘓以及二次感染的高風(fēng)險(xiǎn)。

    根據(jù)膿毒癥以及全身性炎癥免疫反應(yīng)的病理生理學(xué)，清除PAMPS如內(nèi)毒素和（或）消除細(xì)胞因子似乎是一種有前景的治療方法。然而，這種清除能力在傳統(tǒng)的連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)、連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)或連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)中尚未得到證實(shí)[4,5]。主要原因在于這些血液凈化技術(shù)是基于對(duì)流和擴(kuò)散機(jī)制，不能清除細(xì)胞因子等高分子物質(zhì)。因此，最近關(guān)于膿毒癥血液凈化的主要進(jìn)展之一重點(diǎn)研究了清除PAMPs的吸附材料[6]。多種基于吸附的體外血液凈化治療已經(jīng)被開(kāi)發(fā)，并在觀察性試驗(yàn)以及隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs)中進(jìn)行試驗(yàn)，但由于樣本量和數(shù)據(jù)不足，使得在臨床應(yīng)用中常規(guī)推薦仍具有爭(zhēng)議[7]。相反，近期全球流行的COVID-19中的一些危重患者，可能從血液凈化中獲益，因?yàn)橛凶C據(jù)表明炎癥功能障礙程度和COVID-19嚴(yán)重程度直接相關(guān)[8,9]。本綜述的目的是對(duì)可用于膿毒癥和系統(tǒng)性炎癥（包括COVID-19）中的體外血液凈化技術(shù)的最新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵點(diǎn) 

·血液凈化吸附是膿毒癥以及全身性炎癥的一種輔助療法，可以清除細(xì)胞因子和內(nèi)毒素。 

·Cytosorb, oXiris, PMX和HA-330血液灌注已經(jīng)在膿毒癥(包括重癥COVID-19患者)中得到了研究，并顯示出某些潛在前景。 

·深入研究大樣本RCTs需要為開(kāi)始時(shí)機(jī)、相應(yīng)適應(yīng)癥、選取最佳膜材料或?yàn)V芯及CRRT模式方面提供更多依據(jù)。 

體外研究

   隨著膿毒癥和膿毒性休克需求的增加，新的吸附膜和濾芯已被開(kāi)發(fā)。比較三種吸附裝置對(duì)炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素的體外吸附效果[10]。oXiris（Baxter，USA）顯示出與Toraymyxin（TMX）相似的內(nèi)毒素吸附能力，在去除其他炎癥介質(zhì)方面與CytoSorb（CytoSorbents Corporation，Monmouth Junction，New Jersey，USA）相似。裝置不同的清除能力適合于治療有相應(yīng)適應(yīng)癥的患者。近期，Stephan等人[11]，也對(duì)比了三種不同醫(yī)療裝置對(duì)細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、IL-1?和TNF-?)的體外清除能力。該三種不同的設(shè)備分別是Hemofeel CH-1.8W filter (Toray, Japan)、EMiC2 (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany)和Cytosorb。根據(jù)該研究，裝置不同的清除能力適合于治療有相應(yīng)適應(yīng)癥的患者。CVVHDF的Hemofeel CH-1.8W filter對(duì)IL-6和IL-8的清除率遠(yuǎn)高于帶CVVHD的EMiC2，但兩者對(duì)IL-1?和TNF-?的清除率相似。通過(guò)后續(xù)試驗(yàn)對(duì)其潛在機(jī)制進(jìn)行了評(píng)估，展現(xiàn)出Hemofeel CH-1.8W filter在清除IL-6和IL-8方面的吸附特性。同時(shí)，帶CVVHD的EMiC2顯示出最佳的生物兼容性。進(jìn)一步體外研究應(yīng)該聚焦于Hemofeel CH-1.8W filter和Cyotsorb中吸附動(dòng)力學(xué)的特異性，指導(dǎo)特定患者的治療。

體內(nèi)研究

    由于傳統(tǒng)的CRRT沒(méi)有在膿毒癥患者中表現(xiàn)出明顯的療效[4,5]，因此最

初采用高容量血液濾過(guò)(HVHF)來(lái)提高血濾的療效。然而，IVOIRE研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)容量血濾相比，HVHF組的28天死亡率沒(méi)有降低，也無(wú)助于早期血流動(dòng)力學(xué)狀況或器官功能的改善[12]。最近，一項(xiàng)針對(duì)成人燒傷合并膿毒癥休克和急性腎損傷(AKI)患者的RCT顯示，與基線相比HVHF可在48小時(shí)降低血管升壓藥依賴(lài)指數(shù)，并在14天時(shí)可降低多器官功能障礙評(píng)分[13]。遺憾的是，該RCT未能發(fā)現(xiàn)對(duì)炎癥標(biāo)記物或死亡率的改善。依據(jù)已有的證據(jù)，HVHF的實(shí)用性仍有爭(zhēng)議。因此，臨床醫(yī)師選擇將血液透析、血液濾過(guò)和血液吸附結(jié)合在一起。近期，已經(jīng)開(kāi)展了用HA-330（Zhuhai Lizhu Group of Biological Material Co, Ltd. China）、OXiris、Cytosorb和PMX進(jìn)行血液灌流，結(jié)合血透或血濾治療膿毒癥(包括目前的COVID-19)的研究。

不同吸附裝置的更新

    HA-330由苯乙烯-二乙烯基苯共聚物組成，在中國(guó)被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克[14]。最近報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)23例膿毒癥合并AKI患者的前瞻性觀察研究，評(píng)價(jià)了CVVHDF聯(lián)合HA-330血液灌流的療效[15]。使用HA330每天進(jìn)行2小時(shí)血液灌流，連續(xù)3天。逐天對(duì)比，去甲腎上腺素給藥并未減少，而血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)在治療后顯著下降。盡管該研究沒(méi)有確定HA330血流灌流是否降低了如TNF-?、IL-1?、IL-6和IL-8細(xì)胞因子的水平，但測(cè)量了其他炎癥參數(shù)。降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有顯著降低，但觀察到C-反應(yīng)蛋白(CRP)的減少。

    通過(guò)聯(lián)合使用間歇式HVHF和HA-330血液灌注3天，對(duì)比基線和HVHF聯(lián)合CVVH，生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及去甲腎上腺素的用量都有所改善[16]。包括IL-6、IL-10和TNF-?在內(nèi)的血漿細(xì)胞因子，在首個(gè)24小時(shí)治療后兩組均有下降，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HA-330血液灌注聯(lián)合組和CVVH聯(lián)合組的28天全因死亡率分別為26.7%和40%，由于樣本量小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    CytoSorb 濾芯由生物相容性聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物珠組成，可以在體外和體內(nèi)去除多種細(xì)胞因子[17-19]。在膿毒癥患者中早期使用(24小時(shí)內(nèi))CytoSorb顯示出更好的清除效果，并顯著降低了對(duì)血管升壓藥的需求[20]。在意大利，對(duì)9例患有膿毒癥/膿毒癥休克合并AKI的危重成人患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察研究[21]。這些患者接受了24h的CVVHD和Cytosorb血液灌注治療，在24 h內(nèi)，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、去甲腎上腺素用量和動(dòng)脈血?dú)庾兞烤鶡o(wú)明顯變化。除IL-8外，其他細(xì)胞因子(如IL-6、IL-10、TNF-?、IL-?)沒(méi)有顯著變化，這與之前的研究不一致[22,23]。舌下微血管灌注得到改善，而組織氧合和微血管反應(yīng)性無(wú)明顯變化。這是首個(gè)在膿毒癥血液灌流治療中發(fā)現(xiàn)舌下微血管灌注改善的探索性觀察研究。舌下微循環(huán)、骨骼組織氧合和微血管反應(yīng)性之間的不同變化可通過(guò)檢查兩個(gè)微血管床之間的生理差異來(lái)解釋。

     Singh等人報(bào)道了一篇由Cytosorb血液吸附控制膿毒癥休克的回顧性觀察研究。他們觀察到在治療24小時(shí)內(nèi)PCT和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)(TLC)水平顯著下降，這可能表明預(yù)后較好[25]。然而，在Cytosorb治療后24或48小時(shí)內(nèi)，分別只有22.2%（n=8）和5.6%（n=2）的患者觀察到休克逆轉(zhuǎn)。

    Broman等人[29]為了評(píng)估細(xì)胞因子和內(nèi)毒素的清除，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性交叉雙盲實(shí)驗(yàn)以oXiris過(guò)濾器或標(biāo)準(zhǔn)過(guò)濾器接受CRRT(NCT02600312)。兩種過(guò)濾器都含有AN69。在治療的首個(gè)24h中，oXiris組中內(nèi)毒素濃度下降的更明顯。兩組細(xì)胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8和IFN-r)均較基線顯著下降。同時(shí)，oXiris組TNF-?濃度下降更明顯，而IFN-r濃度下降較早。oXiris組的血液動(dòng)力學(xué)變量如乳酸水平和去甲腎上腺素給藥顯著下降。但在第二個(gè)個(gè)24h治療中，兩組均沒(méi)有進(jìn)一步降低，因?yàn)樵诘诙沃委熼_(kāi)始時(shí)，所有水平都已較低。該研究顯示，使用oXiris過(guò)濾器的CRRT治療降低了循環(huán)內(nèi)毒素和細(xì)胞因子水平，并具有良好的血流動(dòng)力學(xué)效果。

然而，該研究的樣本量小，這影響研究的可信度。另一項(xiàng)RCT(NCT01948778)剛剛完成，但數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。

    AN69-based oXiris膜經(jīng)帶正電的聚亞胺乙烯層修飾，能 夠吸附帶負(fù)電的內(nèi)毒素分子。該膜可用于CVVH或CVVHDF中。在一項(xiàng)回顧性研究中，觀察了有或無(wú)AKI的膿毒癥患者使用oXiris膜接受CVVHDF治療[26]。治療后，MAP增加伴隨著對(duì)去甲腎上腺素需求的減少。心腎功能的改善與IL-6、IL-10和PCT的下降有關(guān)。在法國(guó)兩個(gè)中心進(jìn)行的另外一項(xiàng)回顧性研究同樣證實(shí)了于血液動(dòng)力學(xué)中oXiris膜的優(yōu)勢(shì)，尤其是在腹部膿毒癥患者或革蘭氏陰性桿菌(GNB)感染亞組[27]。在一項(xiàng)源自泰國(guó)的回顧性研究中，當(dāng)患者入住ICU后24h內(nèi)開(kāi)始o(jì)Xiris治療時(shí)，血液動(dòng)力學(xué)也得到了改善，這表明早期使用oXiris具有更好的血液動(dòng)力學(xué)效果[28]。

    PMX是一種對(duì)內(nèi)毒素有很大親和力的陽(yáng)離子抗生素，它被固定在構(gòu)成PMX-HP濾芯核心的聚苯乙烯衍生纖維上。最近一項(xiàng)RCTs的系統(tǒng)回顧和meta-分析顯示，使用PMX-HP治療膿毒癥和膿毒癥休克能降低內(nèi)毒素水平、總體死亡率并提高M(jìn)AP[30]。EUPHAS2登記系列病例顯示，PMX-HP治療與器官功能恢復(fù)、血液動(dòng)力學(xué)改善以及內(nèi)毒素活性水平下降有關(guān)[31]。有趣的是，內(nèi)毒素活性水平與SOFA評(píng)分直接相關(guān)。

在重癥COVID-19中的應(yīng)用

    基于清除循環(huán)免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)可能預(yù)防COVID-19患者器官損傷或減輕器官衰竭，血液凈化已被提議作為可能治療COVID-19重癥患者的輔助療法[32]。

首個(gè)病例系列(來(lái)自中國(guó)北京的兩名重癥COVID-19患者)接受了oXiris的CRRT，IL-6和CRP均有改善[33]。隨后，Padala等人[34]報(bào)道了一例早期使用oXiris能降低細(xì)胞因子并改善臨床結(jié)果的案例。北馬其頓共和國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究建議oXiris的早期使用能預(yù)防COVID-19患者的異常促炎癥水平[35]。另一項(xiàng)源自中國(guó)鄭州的回顧性研究顯示，5名危重COVID-19患者的IL-1?、IL-6、IL-10和CRP水平顯著下降[36]。oXiris治療后觀察到血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定和器官功能改善。最近的案例報(bào)道同樣展示出一例COVID-19患者在使用oXiris進(jìn)行CVVHDF48h內(nèi)，IL-6濃度下降了3倍[37]。

    在COVID-19大流行中，PMX-HP也被經(jīng)驗(yàn)性使用。在泰國(guó)，PMX-HP治療5例重癥COVID-19急性呼吸窘迫綜合征患者，顯示出良好的效果，這可能有助于為這些患者的治療提供一個(gè)新的見(jiàn)解[38]。

    靜脈體外膜氧合(VV-ECMO)被用于改善重癥COVID-19的難治性低氧血癥[39]，但體外循環(huán)會(huì)誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)。在ECMO持續(xù)72小時(shí)的Cytosorb吸附過(guò)程中，IL-6濃度顯著下降[40]。另一項(xiàng)針對(duì)重癥COVID-19的觀察性研究表明，Cytosorb吸附對(duì)炎癥介質(zhì)清除和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定方面有良好效果[41]。然而，這些研究均是觀察性研究，沒(méi)有對(duì)照組和安慰劑組。為克服這些局限性，正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽干預(yù)、多中心試驗(yàn)(NCT04385771)。該研究的目的是通過(guò)比較帶有細(xì)胞因子吸附的ECMO與不帶細(xì)胞因子吸附的ECMO對(duì)照治療COVID-19，來(lái)探究細(xì)胞因子吸附是否對(duì)ECMO治療重癥COVID-19有幫助。

局限與前景

    盡管人們?cè)陂_(kāi)發(fā)新的吸附材料方面付出了巨大努力，并且最近還對(duì)各種不同的血液凈化裝置進(jìn)行了研究，但結(jié)果仍具有爭(zhēng)議，甚至令人失望。遺憾的是，對(duì)用于膿毒癥血液凈化的治療標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有權(quán)威推薦。并不清楚哪種類(lèi)型的膿毒癥患者可能從血液凈化治療中獲益，以及應(yīng)該何時(shí)開(kāi)始治療。由于數(shù)據(jù)不足，一項(xiàng)關(guān)于血液凈化對(duì)死亡率影響的meta分析和試驗(yàn)序貫分析(TSA)未能證實(shí)血液凈化治療對(duì)膿毒癥的益處。TSA計(jì)算了所需的信息量。如內(nèi)毒素吸附，總樣本量應(yīng)達(dá)到8063名患者，以獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上可靠的死亡率結(jié)果，到目前為止，所有RCTs中只有1363名患者入選[7]。

    隨著對(duì)潛在機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入以及技術(shù)的發(fā)展，吸附式血液凈化治療仍是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。基于改進(jìn)的Delphi方法，提出了歐洲血液凈化治療膿毒癥的經(jīng)驗(yàn)。人們一致認(rèn)為，迅速改善血液動(dòng)力學(xué)是啟動(dòng)治療的關(guān)鍵因素[42]。這些證據(jù)源自各種臨床試驗(yàn)[20,24,26,27,28,29,30,31]，表明血液凈化的早期使用可以改善血液動(dòng)力學(xué)。伴高度炎癥反應(yīng)的膿毒癥表型或許能從血液凈化中獲益。另外，應(yīng)更聚焦于腹腔膿毒癥或GNB感染的特殊患者，因?yàn)樗麄兛赡鼙绕渌颊攉@益更多[27]。

總結(jié)

    最近使用的Cytosorb、oXiris、PMX、HA330等設(shè)備顯示出降低細(xì)胞因子水平或內(nèi)毒素活性的作用，并改善了血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，這可能是治療膿毒癥和全身性炎癥(包括COVID-19)的有前景的治療選項(xiàng)。但在臨床應(yīng)用中的證據(jù)有限且存在爭(zhēng)議。需要更大樣本量的RCTs進(jìn)行進(jìn)一步研究，為這些技術(shù)應(yīng)用在開(kāi)始時(shí)間、適應(yīng)癥、選擇最佳濾過(guò)膜或?yàn)V芯及CRRT模式方面提供更多的證據(jù)。