?? 高磷血癥在CKD中很常見

?? 高血清磷酸濃度和心血管/總體死亡率升高相關(guān)??

?? 在透析前的CKD中，血清磷酸鹽水平的增加發(fā)生在晚期

?? 血磷變化與多個(gè)器官和激素變化相關(guān)??

??圖示隨著CKD進(jìn)展，Klotho、FGF-23、PTH、1,25(OH)₂D₃和磷酸鹽的變化。當(dāng)Klotho表達(dá)降低時(shí)，F(xiàn)GF-23增加，降低循環(huán)1,25(OH)₂D₃，從而進(jìn)一步抑制Klotho表達(dá)并增加PTH表達(dá)。PTH增加會導(dǎo)致FGF-23進(jìn)一步增加，導(dǎo)致1,25(OH)₂D₃大幅減少和PTH大幅增加。這個(gè)循環(huán)會導(dǎo)致CKD晚期的高磷血癥。FGF-23，成纖維細(xì)胞生長因子-23；PTH，甲狀旁腺激素

?? 對于CKD和透析患者來說，將磷酸鹽水平維持在正常范圍內(nèi)至關(guān)重要

?? 然而對于不同的年齡，血清鈣/磷的正常值也不同??

??圖示磷酸鹽毒性示意圖

?? 對REIN試驗(yàn)中331名伴有慢性蛋白尿的患者進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為終末期腎病或血肌酐倍增的發(fā)生率，在血磷水平較高的四分位組中進(jìn)展更快??。此外，對雷米普利的反應(yīng)性降低，表明血清磷酸鹽水平可能影響對藥物的反應(yīng)性

?? 對3490名CKD患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，血清磷酸鹽水平≥3.5mg/dL與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。與血清磷酸鹽水平正常(2.5–2.99mg/dL)的患者相比，血清磷酸鹽水平≥4.5mg/dL的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)幾乎翻倍

?? 涉及25546名患者的薈萃分析表明，血清磷酸鹽水平(每增加1mg/dL)與腎功能衰竭(風(fēng)險(xiǎn)比，1.36)和死亡率(風(fēng)險(xiǎn)比，1.20)風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)

?? 90年代以來，磷酸鹽已被證明是在透析階段的一個(gè)明確的危險(xiǎn)因素。對日本128125名血液透析患者3年磷酸鹽、鈣和PTH水平的監(jiān)測表明，與達(dá)到其他標(biāo)志物目標(biāo)的患者相比，達(dá)到磷酸鹽目標(biāo)的患者死亡率最低，表明磷酸鹽水平是死亡率的最強(qiáng)預(yù)測因子，其次是鈣和PTH

?? 無論是在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦€是在臨床研究中，高磷血癥都與血管鈣化相關(guān)

    ? 體外血管在具有不同的磷酸鹽濃度介質(zhì)中，血管鈣化呈劑量依賴性增加

    ? 慢性腎功能不全隊(duì)列(CRIC)研究顯示，血清磷酸鹽與透析前CKD患者的冠狀動脈鈣化評分相關(guān)??

??圖示對于不同冠狀動脈鈣(CAC)評分(a)>0、(b)>100、(c)>400 和(d)>800，F(xiàn)GF-23 和血清磷酸鹽與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性比較

?? 幾項(xiàng)體外研究報(bào)告了磷酸鹽與骨折之間的直接關(guān)聯(lián)

    ? 使用培養(yǎng)的成骨細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，無機(jī)磷酸鹽可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

    ? 細(xì)胞培養(yǎng)基中磷酸鹽濃度的增加抑制了培養(yǎng)的破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的RANK-RANKL信號介導(dǎo)的細(xì)胞分化

?? 血清磷酸鹽水平與骨折之間的關(guān)聯(lián)

    ? 當(dāng)磷酸鹽水平處于正常范圍的中至上限時(shí)，健康個(gè)體的骨折風(fēng)險(xiǎn)會增加

    ? 磷酸鹽水平是CKD男性骨折的重要危險(xiǎn)因素

?? 高磷血癥的臨床處理是腎病學(xué)家的一大挑戰(zhàn)，特別是因?yàn)槭称诽砑觿┲辛姿猁}的增加

?? 十九世紀(jì)七十年代的歐洲，平均每日磷酸鹽攝取量在500至900mg之間，而如今急劇增加，女性為1200mg，男性為1500mg，平均為1000-2000mg??

?? CKD患者高磷血癥的管理始于限制磷酸鹽攝入的飲食，然后是使用鈣基和非鈣基磷酸鹽結(jié)合劑，和/或強(qiáng)化透析

?? 對于不同年齡予以不同的鈣攝入量和磷攝入量的營養(yǎng)管理??

?? 2017年KDIGO指南建議在制定飲食建議時(shí)需考慮磷酸鹽的三個(gè)主要來源

    ① 未加工食品中含有的天然磷酸鹽(細(xì)胞和蛋白質(zhì)成分)??

    ② 加工過程中添加到食品中的磷酸鹽

        ? 從食物成分表中估計(jì)的膳食磷酸鹽攝入量可能低估了磷酸鹽含量，因?yàn)樗鼈兺ǔ７从沉耸澄锏摹疤烊弧绷姿猁}含量，而沒有考慮添加劑

??表示含磷酸鹽的主要食品添加劑

    ③ 膳食補(bǔ)充劑/藥物中的磷酸鹽??

?? 同樣值得考慮的是，磷酸鹽的不同腸道吸收，取決于其類型及其“生物利用度”

    ? 大約40%到60%的動物性磷酸鹽被吸收，而植物來源的磷酸鹽(即植酸)在腸道中的吸收較少，僅20-50%

        ? 由于① 植物來源的磷酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 ②缺乏腸道植酸酶

??表示9名CKD3的成年患者接受植物來源蛋白質(zhì)(即大豆)飲食和動物來源蛋白質(zhì)飲食8天的試驗(yàn)性交叉研究中，兩種飲食每天攝入800毫克磷酸鹽，血磷酸鹽水平呈現(xiàn)明顯差異

    ? 無機(jī)磷酸鹽(由食品工業(yè)添加以增加口感和質(zhì)地)通過主動(60%)和被動(80%)機(jī)制易被快速吸收

?? 磷金字塔

    ? 一種可視化工具，展示各種食物的磷含量。參考了當(dāng)前的營養(yǎng)數(shù)據(jù)庫和關(guān)于膳食磷含量、生物利用度和食物加工的文獻(xiàn)

??圖示磷金字塔，由六層組成。

第一層(綠色邊緣)包含磷含量極低的食物(即糖、橄欖油、無蛋白質(zhì)食物)或生物有效磷極低的食物(即水果和蔬菜)。還包括白雞蛋，具有有利的磷與蛋白質(zhì)比率，且具有高生物學(xué)價(jià)值且不含膽固醇的蛋白質(zhì)的來源。這些食物的攝入是不受限制的。但對于糖尿病患者，應(yīng)避免攝入糖分，不要過量食用水果；超重或肥胖患者，應(yīng)該減少糖、橄欖油、植物脂肪和黃油的攝入量；透析患者應(yīng)限制水果和蔬菜的攝入，以免攝入過多的鉀。綠框中給出的關(guān)于烹飪的建議也有助于減少蔬菜中鉀的攝入量

第二層主要包括植物性食物，富含磷，但主要是植酸鹽，腸道吸收較少。包括谷物(白面包、意大利面、米飯、玉米片)或豆類(豌豆、蠶豆、大豆)。建議攝入量為每天2-3份

第三層包括動物源性食物：羊肉、兔子、火腿或魚類，如鱒魚、金槍魚、鱈魚、鱈魚、鰣魚，磷與蛋白質(zhì)比率相對較低。對于養(yǎng)殖魚，通常用面粉和富含生物可利用磷的制劑喂養(yǎng)，以促進(jìn)快速生長，導(dǎo)致可食用部分的磷含量急劇增加。牛奶和酸奶類似。建議攝入量不超過每天 1 份

第四層顯示磷與蛋白質(zhì)比例較高的食物。包括各種產(chǎn)品，如火雞、內(nèi)臟（肝臟、大腦）和蝦、魷魚、鮭魚和軟奶酪。建議攝入量是每周1份

第五層含有磷含量非常高的食物，如堅(jiān)果、蛋黃和硬奶酪。建議攝入量每月不超過2-3份

第六層包括含磷添加劑的食物(如可樂飲料、加工肉類、加工奶酪)，應(yīng)盡量避免

右側(cè)的方框提供了更多信息

左側(cè)的煮沸鍋表明煮沸是減少磷含量的最佳烹飪方法。建議不要食用煮沸的水?？梢院烷蠙煊汀⒋笏夂拖悴艘黄馃?，在烤箱中用橄欖油和香料調(diào)色，或者用新鮮的西紅柿一起煮，以改善味道和外觀

?? 但飲食干預(yù)對血清磷酸鹽控制產(chǎn)生積極影響的證據(jù)有限，所有試驗(yàn)都是短期的，長期磷酸鹽限制飲食可能會導(dǎo)致營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)

?? 毫無疑問透析可以清除磷酸鹽，充足的透析有助于將血清磷酸鹽維持在目標(biāo)范圍內(nèi)

?? 但是關(guān)于技術(shù)變化是否可以進(jìn)一步放大磷酸鹽去除的數(shù)據(jù)很少

    ? 加拿大的一項(xiàng)試驗(yàn)中，將患者從使用大型(1.9m²)高通量透析器轉(zhuǎn)換為兩個(gè)平行透析器的治療，并沒有顯著增加磷酸鹽的去除??

?? 在過去的20年里，新類別的磷酸鹽結(jié)合劑和降磷療法的擴(kuò)展已經(jīng)充分改變了格局

??表示目前美國目前可長期使用的磷酸鹽結(jié)合劑的比較

① 含鈣磷結(jié)合劑 (醋酸鈣，碳酸鈣)

?? 該領(lǐng)域近期發(fā)表的新數(shù)據(jù)很少

?? 回顧性證據(jù)表明，如果患者同時(shí)接受質(zhì)子泵抑制劑或組胺H2受體拮抗劑，則碳酸鈣降低透析間期血清磷酸鹽清除功效會降低

② 含鎂磷酸鹽結(jié)合劑

?? 膳食鎂補(bǔ)充劑可防止5/6腎切除大鼠發(fā)生血管鈣化并降低死亡率，這一證據(jù)支持使用含鎂磷酸鹽結(jié)合劑的益處

?? 除了結(jié)合腸道磷酸鹽外，鎂似乎對鈣化有直接影響，予腹膜內(nèi)給藥時(shí)也能減少鈣化進(jìn)程

?? 對透析患者的一項(xiàng)48個(gè)月的前瞻性研究表明，接受鈣鎂治療的患者脈壓、左心室質(zhì)量指數(shù)和主動脈瓣鈣化顯著降低??

??表示2015-2019年發(fā)布的含鎂磷酸鹽結(jié)合劑主要數(shù)據(jù)匯總

③ 聚合磷酸鹽結(jié)合劑

?? 司維拉姆 (sevelamer)

??表示司維拉姆2015-2019年公布的主要數(shù)據(jù)匯總

?? Bixalomer

    ? 一種樹脂基磷酸鹽粘合劑，具有與維拉姆相似的降低磷酸鹽的能力

    ? 其膨脹指數(shù)，即吸水能力比司維拉姆低四倍，從而減少了胃腸道副作用

?? Colestilan

    ? 在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽研究中，對116名透析患者進(jìn)行Colestilan(6-15克/天)的長期治療。Colestilan顯著降低血清磷酸鹽(-17%)以及LDL-膽固醇和尿酸，類似于使用司維拉姆的觀察結(jié)果。約20%的患者最常見的不良事件是惡心、嘔吐和腹瀉

④ 碳酸鑭

?? 溶解度低，需要良好的咀嚼

?? 可作為粉末制劑使用，比其他結(jié)合劑更有效、更方便和更容易被患者接受

??表示2015-2019年期間碳酸鑭主要數(shù)據(jù)匯總

⑤ 含鐵磷酸鹽結(jié)合劑

?? 檸檬酸鐵

    ? 可同時(shí)作為CKD患者的磷酸鹽結(jié)合劑和補(bǔ)鐵制劑

??表示2015-2019年公布的檸檬酸鐵主要數(shù)據(jù)匯總

?? 羥基氧化硫鐵

??表示2015-2019年公布的羥基氧化硫鐵主要數(shù)據(jù)匯總

⑥ 其他化合物

?? 活性炭

    ? 一項(xiàng)針對97名3-4期CKD患者的中國RCT研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，口服活性炭(0.6-1.2g 每天三次，隨餐服用)可顯著減少高磷血癥。與碳酸鈣相比，使用活性炭的患者冠狀動脈鈣化評分在 24 個(gè)月的隨訪期間增加得更慢。10%的患者發(fā)生了與活性炭有關(guān)的不良事件，主要是胃腸道不適

⑦ 開發(fā)中的磷酸鹽結(jié)合劑

?? Colestipol是一種膽汁酸螯合劑，在臨床上用于降低血液中的膽固醇。對30血液透析患者進(jìn)行的為期8周的試驗(yàn)表明，colestipol組使血清磷酸鹽平均降低0.28mmol/L，但有3名患者因不良事件退出試驗(yàn)

?? VS-505是一種不可吸收的植物衍生聚合物，目前正在澳大利亞血液透析患者中進(jìn)行評估。在5/6腎切除的大鼠中，VS-505降低了尿液和血清磷酸鹽水平，并防止了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)展

?? 結(jié)合腸道磷酸鹽的新型含鐵物質(zhì)是C-PAM-10，D-甘露糖包被的納米晶磁赤鐵礦，在所有生理相關(guān)pH范圍內(nèi)都表現(xiàn)出高磷酸鹽結(jié)合能力

?? Mg-Fe-Cl類水滑石納米血小板已在體外對磷酸鹽結(jié)合和細(xì)胞毒性進(jìn)行了評估

磷酸鹽結(jié)合劑的選擇

?? 對于磷酸結(jié)合劑，希望具有高磷酸鹽結(jié)合能力(轉(zhuǎn)化為低藥丸負(fù)擔(dān)和良好的患者依從性)、幾乎沒有副作用、沒有安全問題、與其他藥物的相互作用可以忽略不計(jì)以及低成本，然而目前我們?nèi)詿o此類結(jié)合劑

?? 因此對于不同的患者，磷結(jié)合劑治療應(yīng)該考慮到患者年齡、預(yù)期壽命、營養(yǎng)狀況、合并癥、經(jīng)濟(jì)能力和耐受性，進(jìn)行個(gè)體化治療

??表示可用磷酸鹽結(jié)合劑的比較。白框陰影表示好處或優(yōu)勢，深灰色方框陰影表示潛在的或既定的劣勢

?? 在CKD患者中，在治療高磷血癥時(shí)，同時(shí)也要注意低磷血癥的發(fā)生

?? 法國一項(xiàng)前瞻性評估8377名血液透析患者的研究中，存在一個(gè)取決于血磷濃度的死亡率U型曲線。當(dāng)磷酸鹽水平高于1.98mmol/L時(shí)死亡率會增加10%，但在低于0.71mmol/L時(shí)死亡率也會增加??

?? 在接受腎臟替代治療的老年患者中可能出現(xiàn)低磷血癥?？赡苁菭I養(yǎng)不良的標(biāo)志，與死亡率相關(guān)

?? 減少蛋白質(zhì)攝入來減少磷酸鹽攝入量可能不是一個(gè)理想的選擇：如果蛋白質(zhì)攝入量減少50%，磷酸鹽攝入量僅減少15%，而死亡率會增加20%??

?? 高磷血癥在CKD患者中很常見，且與住院、心血管事件和死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

?? 處理高磷血癥的策略包括限制膳食磷酸鹽、透析去除磷酸鹽和使用磷酸鹽結(jié)合劑

?? 目前對于不同的患者降磷方法的選擇應(yīng)基于最佳可用數(shù)據(jù)、患者需求和臨床判斷，而予以個(gè)體化治療

?? 未來需要更多前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來驗(yàn)證，以確定磷酸鹽控制的方法和程度，以及哪種方法和程度會致CKD患者的最佳臨床效果

Ref

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