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藥用輔料系藥物制劑中除活性成分以外所有物料的統(tǒng)稱，其功能除賦形外，還能保持或增加活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度。長期以來，藥用輔料被認為是無藥理活性，其安全性沒有得到企業(yè)和研究機構甚至監(jiān)管部門的重視，臨床醫(yī)務人員對藥物輔料了解甚少。本文通過2個案例提示醫(yī)生、藥師朋友們在日常進行聯(lián)合用藥時，除了考慮藥物活性成分外，還應關注輔料可能造成的影響。案例1：頭孢+氫化可的松，出現(xiàn)雙硫侖反應？患兒，女，5歲，因發(fā)熱、咳嗽、喘息就診于門診，診斷支氣管肺炎。給予注射用頭孢孟多酯鈉0.5g，tid和氫化可的松50mg，qd靜脈滴注治療。患兒輸注頭孢孟多酯鈉后，給予氫化可的松過程中，患者出現(xiàn)顏面皮膚潮紅，頭痛、頭暈、呼吸困難等癥狀，立即停用氫化可的松并對癥處理后，上述癥狀逐漸消失，轉歸正常。分析：氫化可的松注射劑的藥用輔料中含有乙醇，上述病例癥狀為“雙硫侖反應”[1]。雙硫侖（DSF）又叫“戒酒硫”，臨床上用于治療酒精依賴且愿意合作的酗酒者。在使用了DSF或者一些與DSF具有相同結構（甲硫基四氮唑基團）的藥物后飲酒，會出現(xiàn)一系列的不適癥狀。輕癥患者則出現(xiàn)面部潮紅、心悸、胸悶、頭痛、惡心，重者除上述癥狀外，還會出現(xiàn)嚴重的血壓下降、休克甚至引起死亡，所以坊間也就有了“頭孢配酒，說走就走”的說法。一部分頭孢菌素類藥物在化學結構上有個共同點，就是在其母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有一個相同的側鏈，就是甲硫四氮唑（MTT）。需要注意的是，不含MTT的頭孢菌素也可能產(chǎn)生DSF樣反應，原因可能為其結構中含有甲硫三嗪側鏈，在體內轉化過程中可能產(chǎn)生了含有MTT結構相似物。喹諾酮類藥物如左氧氟沙星、莫西沙星；琥乙紅霉素；酮康唑、氯霉素、別嘌醇、灰黃霉素、異煙肼、復方磺胺甲噁唑、異煙肼、呋喃妥因、呋喃唑酮、硝呋太爾、華法林、呋喃坦丁等。 注：該表格整理自各藥品說明書，可能存在某些廠家的藥物制劑中不含乙醇，僅用于臨床用藥參考醫(yī)務人員須及時提醒患者，在使用上文中提到的可致DSF反應的藥物期間和停藥后至少1周，禁止飲酒和使用含酒精的藥物、食物，因為乙醛脫氫酶（ALDH）被抑制后需要4~5d才能完全恢復活性。患者，男，71歲，因反復咳痰、氣喘10余年，加重1個月入院。入院診斷：急性加重期慢性阻塞性肺疾?。ˋECOPD）；呼吸衰竭；雙側肺炎。病史10余年，規(guī)律吸入噻托溴銨、沙美特羅氟替卡松。一月前因急性發(fā)作住院應用美羅培南、替考拉寧、口服伏立康唑等，治療好轉后病情再次反復住院。入院后給予頭孢哌酮/舒巴坦3.0g，q12h，靜脈滴注，伏立康唑200mg，q12h，口服，抗感染治療胸部CT顯示：兩肺間質性改變；兩肺感染，兩肺見多發(fā)片狀及結節(jié)樣高密度影，部分結節(jié)內可見空腔，考慮為侵襲性肺部真菌感染，改用注射用伏立康唑200mg，q12h，靜脈滴注，入院第3天痰真菌培養(yǎng)顯示光滑念珠菌，對伏立康唑敏感，氟康唑中介；此時，患者軀干出現(xiàn)充血性粟粒疹，當天查免疫常規(guī)顯示，血中免疫球蛋白E（IgE）為830U/mL，考慮為藥物過敏反應。患者口服伏立康唑已多日未出現(xiàn)過敏癥狀，考慮頭孢哌酮/舒巴坦導致原因較大。停用頭孢哌酮/舒巴坦，同時給予氯雷他定片口服及10%葡萄糖酸鈣靜脈注射，qd。2d后軀干皮膚粟粒樣疹較前增多，停用注射用伏立康唑，改為卡泊芬凈抗真菌，繼續(xù)予以抗過敏治療。4d后皮疹消退，后期治療未再使用注射用伏立康唑，患者也未出現(xiàn)皮疹。使用注射用頭孢哌酮/舒巴坦+伏立康唑第3天出現(xiàn)軀干皮膚粟粒樣疹，患者在外院已使用較長一段時間的口服伏立康唑，但未出現(xiàn)過敏反應。因此，最初懷疑為頭孢哌酮/舒巴坦引起，停用頭孢哌酮/舒巴坦及抗過敏對癥處理后，皮疹加重，停用注射用伏立康唑及對癥處理后皮疹消退，因此判斷患者出現(xiàn)皮疹的原因可能為注射用伏立康唑引起的不良反應。有統(tǒng)計分析顯示，伏立康唑出現(xiàn)皮疹占總不良反應的8%，且52.6%為60歲以上老年患者，可能與老年基礎疾病較多，且身體功能減退，藥物代謝慢，較易發(fā)生不良反應有關[3-4]。該患者當天查血中IgE明顯升高，考慮為注射用伏立康唑引起的過敏反應。注射用伏立康唑中含有磺丁基-β-環(huán)糊精，老年人腎功能下降，磺丁基-β-環(huán)糊精累積容易引起尿道上皮細胞空泡變性，造成腎臟損害。而伏立康唑雖有引起皮膚過敏的不良反應，但目前這方面報道的文獻較少，且原因不明。該患者長期口服伏立康唑，換用注射用伏立康唑后出現(xiàn)皮疹，所以考慮可能為注射用伏立康唑中輔料磺丁基-β-環(huán)糊精所引起的Ⅰ型超敏反應。環(huán)糊精作為抗原與IgE在炎癥介質上相互作用，釋放活性炎癥介質組胺等，產(chǎn)生了皮膚過敏反應[2]。輔料多數(shù)情況下應用是安全的，是藥劑中的惰性成分。近年來報道及研究發(fā)現(xiàn)部分藥用輔料會影響藥物的吸收和分布而改變藥物的療效，從而產(chǎn)生特定的不良反應。醫(yī)務人員在臨床用藥或處理藥物不良反應事件時，應綜合考慮藥物活性成分與輔料，以及藥物配伍時藥物之間、藥物與輔料之間可能的不良反應，避免給患者帶來危險，保證藥物的安全使用，達到合理用藥的目的。你遇到過上述類似的情況嗎？歡迎在下方評論區(qū)留言分享。 參考文獻： [1] 楊希,崔軍華,唐雪花.雙硫侖樣反應的臨床研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2021,37(06):982-986.[2] 李琪.臨床藥師參與1例伏立康唑過敏性反應的處置分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2017,33 (21):3375-3376.[3] 劉曉東，于丹，菅凌燕. 三氮唑類抗真菌藥不良反應的文獻分析[J].中國新藥雜志，2013，22（13）：1591-1594.[4] 季瑞芬. 高齡病人應用伏立康唑發(fā)生不良反應的觀察與護理[J]. 全科護理，2015，13（16）：1580-1581.[5] 唐雪花.雙硫侖樣反應的臨床研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2021,37(06):982-986.
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