過去半個多世紀，人類一共解析了5萬多個人源蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，人類蛋白質(zhì)組里大約17%的氨基酸已有結(jié)構(gòu)信息，而AlphaFold2（阿爾法折疊的迭代版）預(yù)測的結(jié)構(gòu)將這一數(shù)字從17%提高到58%。它帶來的在生命科學各分支領(lǐng)域的革命，將在今后幾年到十幾年中逐漸顯現(xiàn)出來。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是生物學的重要“圣杯”，也是人工智能落子生命科學領(lǐng)域最炙手可熱的研究之一。

近日，我國自主研發(fā)深度學習蛋白質(zhì)折疊預(yù)測平臺傳來好消息，其基于2020年第十四屆國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP14）蛋白質(zhì)測試集的成績僅次于AlphaFold2，排名全球第二，這是國內(nèi)目前所有公開蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中的最好成績，我國計算生物學領(lǐng)域的表現(xiàn)躋身全球第一梯隊。

從2018年AlphaFold第一次代表人工智能“參戰(zhàn)”，到AlphaFold2用機器學習方法取得媲美結(jié)構(gòu)生物學實驗的精測精度，計算生物學給蛋白質(zhì)預(yù)測這一世紀難題帶來了顛覆性的解法。人工智能會給生命科學領(lǐng)域帶來怎樣的巨變？蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測這個生物學里懸而未決的終極難題之一，會被人工智能徹底解決嗎？

深度學習可在計算生物學領(lǐng)域廣泛應(yīng)用

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是生命科學領(lǐng)域一個由來已久、令人著迷的問題，同時又以難度大、成本高、進展有限著稱。但這個人們本以為需要一個世紀慢慢探索的問題近年來卻取得了重大突破：2020年CASP14競賽中，谷歌公司旗下的DeepMind公司研發(fā)的AlphaFold2取得了總分（GDT）92.4分的成績，也就是說，計算生物學幾乎獲得了與實驗室方法精確度相當?shù)牡鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果。

這個里程碑事件令結(jié)構(gòu)生物學家們感慨，自己用價值1000萬美元的電鏡努力了好幾年得出的結(jié)果，Alphafold2竟然一下就算出來了?！耙牢抑?，這是人工智能對科學領(lǐng)域最大的一次貢獻，也是人類在21世紀取得的最重要的科學突破之一?！鄙镂锢韺W家、西湖大學校長施一公不吝贊美。

為什么要預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)？

天壤蛋白質(zhì)折疊項目負責人苗洪江對科技日報記者解釋，“研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，有助于了解蛋白質(zhì)的作用，理解蛋白質(zhì)如何行使其生物功能，認識蛋白質(zhì)與非蛋白質(zhì)之間的相互作用，對于生物學、醫(yī)學和藥學等都非常重要。”

傳統(tǒng)觀測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法主要有3種，即核磁共振、X射線、冷凍電鏡，但這些方法往往依賴大量試錯和昂貴的設(shè)備，每種結(jié)構(gòu)的研究都要花費數(shù)年時間。而人工智能應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的最新成果，即AlphaFold2，能在幾天甚至幾分鐘預(yù)測出以前要花費數(shù)十年才能得到的具有高置信度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

“剛開始大家還在開玩笑，說Deepmind是不是通過什么方法盜取了真實實驗結(jié)果，直到大家看到文章和開源代碼才敢相信這件事情真的發(fā)生了?！泵绾榻ρ裕@側(cè)面證明AlphaFold2預(yù)測結(jié)果之震撼，“這開啟了人工智能在計算生物學廣泛應(yīng)用的大門，讓整個領(lǐng)域看到了深度學習的廣泛應(yīng)用，這實打?qū)嵉碾p盲實驗結(jié)果就是證明?！?/p>

AI預(yù)測結(jié)果和實驗室水平相當

1994年，美國科學家約翰·莫爾特（John Moult）發(fā)起國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽，每兩年舉辦一屆，競賽的舉辦正是為了吸引計算機科學、生物物理學等不同領(lǐng)域的專家參與到蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測這一極具挑戰(zhàn)性的生物信息學問題中來。2018年，人工智能正式參與蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測，AlphaFold首次大顯身手，在98名參賽隊伍中排名第一。兩年后，AlphaFold2帶來真正的突破，它用機器學習方法對幾乎所有的蛋白質(zhì)都預(yù)測出了正確的結(jié)構(gòu)，其中有大約2/3的蛋白質(zhì)預(yù)測精度達到了結(jié)構(gòu)生物學實驗的測量精度。

事實上，過去半個多世紀，人類一共解析了5萬多個人源蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，人類蛋白質(zhì)組里大約17%的氨基酸已有結(jié)構(gòu)信息，而AlphaFold2預(yù)測的結(jié)構(gòu)將這一數(shù)字從17%提高到58%，因為無固定結(jié)構(gòu)的氨基酸比例很大，58%的結(jié)構(gòu)預(yù)測已經(jīng)接近極限了。它帶來的在生命科學各分支領(lǐng)域的革命，將在今后幾年到十幾年中逐漸顯現(xiàn)出來。

施一公在接受媒體采訪時曾談到，人類蛋白質(zhì)組里能夠被預(yù)測的以單個蛋白為單位的空間三維結(jié)構(gòu)，已經(jīng)基本都被AlphaFold2預(yù)測了?？傮w而言，預(yù)測結(jié)果可信、也比較準確。對結(jié)構(gòu)生物學來說，這是一個顛覆性突破。此前人類尚未被解析的一些結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在基本上都已經(jīng)被預(yù)測。

對生物化學、細胞生物學、遺傳學、神經(jīng)生物學、微生物學、病理藥理等一大批生命學科和研究領(lǐng)域來說，這會大大改進人們對于生命過程的理解。比如，遺傳學家也許積累了大量數(shù)據(jù)，但如果不知道蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，就沒法研究某個突變對于蛋白功能的影響?，F(xiàn)在不同了，通過AlphaFold2的結(jié)構(gòu)預(yù)測就能查看人類遺傳病中的每一個突變在相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)里的具體位置，進而有可能推測出蛋白功能如何受到影響。

再比如，DeepMind預(yù)測出來的蛋白結(jié)構(gòu)，包括了眾多G蛋白偶聯(lián)受體和關(guān)鍵酶在內(nèi)的一大批結(jié)構(gòu)未知的藥物靶點蛋白，而且預(yù)測的結(jié)構(gòu)足夠準確。這對于制藥界來說太重要了，等于提供了可靠的藥物設(shè)計和藥物優(yōu)化的重要基礎(chǔ)。

單個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測只是起點

今年7月，DeepMind公開了AlphaFold2的源代碼，并在《自然》上發(fā)表論文闡述了AlphaFold2的技術(shù)細節(jié)。

“這次開源在生物學界掀起了巨大的波瀾，意味著生物學家終于擺脫了先進設(shè)備的掣肘——此前這些昂貴的先進設(shè)備只有經(jīng)費充足的大學或研究機構(gòu)才有條件配置，而此后，小型團隊或者個人研究者也有了參與蛋白質(zhì)研究的可能。”天壤創(chuàng)始人、上海交通大學計算機系原副教授薛貴榮說。

苗洪江認為，目前的單個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測只是一個起點，更加精準的側(cè)鏈優(yōu)化、蛋白質(zhì)的動態(tài)分析、蛋白質(zhì)與其配體（如小分子、DNA、RNA、多肽、蛋白質(zhì)等）的相互作用等一系列的問題還沒有解決，接下來的工作重點將是利用目前的全蛋白質(zhì)組協(xié)同進化分析，建立起蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間相互作用的精準鏈路。

有了算法模型只是開始，向前走依然困難很多，薛貴榮坦言：“算力是很大的制約因素，比如AlphaFold2做了大量的數(shù)據(jù)蒸餾工作，他們的算法模型是基于30%的真實數(shù)據(jù)和70%的蒸餾數(shù)據(jù)一起訓(xùn)練的，背后是巨大的算力支持?！?/p>

充足的算力可以讓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測從單一結(jié)構(gòu)向相互作用、從兩兩研究向規(guī)模化、從微觀結(jié)構(gòu)向宏觀系統(tǒng)前進，“生物界有很多蛋白結(jié)構(gòu)，比如基因測序大概已經(jīng)測了幾十億條序列。但我們只知道序列，不知道結(jié)構(gòu)，這就是很大的信息缺失問題?！毖F榮說，“蛋白質(zhì)通常以復(fù)合物的形式成對或成組地承擔生命所需的種種功能。然而許多蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)仍然是個謎，蛋白質(zhì)之間的相互作用也尚未被識別。我們需要有充足的算力去支撐整個體系，進行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白質(zhì)設(shè)計，研究蛋白質(zhì)相互作用，藥物研發(fā)等漫長而富有挑戰(zhàn)的工作，尋找精準的疾病治療新方法?！?/p>

同時，在數(shù)據(jù)來源和應(yīng)用方面，也需要藥廠、醫(yī)院等進行協(xié)同和聯(lián)動?！拔磥砀嗟尼t(yī)藥企業(yè)、機構(gòu)，以及人工智能公司，要一起把這個行業(yè)做大，現(xiàn)在只是個開始?！毖F榮說。（記者崔爽）

責任編輯：胡惠雯