科學(xué)家說(shuō)，谷歌用于確定蛋白質(zhì)3D形狀的深度學(xué)習(xí)程序有望改變生物學(xué)。

繼在圍棋界一戰(zhàn)成名的人工智能產(chǎn)品-AlphaGo后，Alphabet旗下英國(guó)人工智能公司DeepMind再一次脫穎而出。據(jù)報(bào)道，DeepMind再次開(kāi)發(fā)了一款軟件，成功實(shí)現(xiàn)了根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，這是蛋白質(zhì)折疊方面乃至生物學(xué)界一次重大飛躍，解決了過(guò)去50年的一項(xiàng)“重大挑戰(zhàn)”。消息一出立刻引起科學(xué)界的反響，并登上的Nature雜志封面！

蛋白質(zhì)是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分。機(jī)體所有重要的組成部分都需要有蛋白質(zhì)的參與，因此生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的功能多種多樣。所謂結(jié)構(gòu)決定功能，單憑基因組信息是無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，明確蛋白質(zhì)在體內(nèi)的折疊方式非常重要，這將決定蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)扮演什么樣的“角色”。

DeepMind開(kāi)發(fā)的AlphaFold人工智能系統(tǒng)在“結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估”（CASP）的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大賽中脫穎而出。該活動(dòng)每?jī)赡昱e辦一次，該結(jié)果于今年11月30號(hào)宣布。

馬里蘭大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家于1994年與人共同創(chuàng)立了CASP，以改進(jìn)精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法，John Moult表示“這是一件了不起的大事，從某種意義上說(shuō)，蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)問(wèn)題已經(jīng)解決”。

根據(jù)氨基酸序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的手段將對(duì)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)巨大便利，這將加快人們對(duì)細(xì)胞組成的了解，并加速推進(jìn)新藥領(lǐng)域的研發(fā)工作。

AlphaFold早在上一屆的CASP中（2018年）就名列前茅，那是總部位于倫敦的DeepMind第一次參加。但今年，科學(xué)家們表示該研發(fā)團(tuán)隊(duì)的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先其他團(tuán)隊(duì)，表現(xiàn)令人難以置信，可以預(yù)示生物學(xué)革命。

負(fù)責(zé)評(píng)估CASP中不同團(tuán)隊(duì)的表現(xiàn)的德國(guó)進(jìn)化生物學(xué)家Andrei Lupas則表示AlphaFold“改變了游戲規(guī)則”，AlphaFold已經(jīng)幫助解決了困擾他課題組十年的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)難題，并且他希望該系統(tǒng)將可以改變他的研究模式以及所面臨的問(wèn)題?！斑@將改變醫(yī)學(xué)、研究，它將改變生物工程，它將改變一切”，Lupas補(bǔ)充說(shuō)。

蛋白質(zhì)是生命的基石，是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者。蛋白質(zhì)的工作方式和功能取決于其蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)—“結(jié)構(gòu)即功能”是分子生物學(xué)界的公理。

幾十年來(lái)，實(shí)驗(yàn)一直是獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要途徑。從上世紀(jì)五十年代開(kāi)始，科學(xué)家建立應(yīng)用X射線衍射蛋白質(zhì)晶體并將衍射光轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)原子位置信息的技術(shù)，確定了蛋白質(zhì)的第一個(gè)完整結(jié)構(gòu)。已證明運(yùn)用X射線晶體學(xué)可以解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但在過(guò)去的十年中，cryo-EM已成為許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的首選工具。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家一直想知道蛋白質(zhì)是如何組成的，即一連串的氨基酸是如何通過(guò)折疊和螺旋最形成最終形狀。研究人員說(shuō)，80年代和90年代早期嘗試使用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)效果不佳，且已發(fā)表文章的方法無(wú)法成功應(yīng)用于其他蛋白質(zhì)。

Moult執(zhí)行了更加嚴(yán)格的CASP規(guī)則，本次比賽要求團(tuán)隊(duì)使用自己的方法預(yù)測(cè)已解析但尚未公開(kāi)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

DeepMind在2018年CASP13上的表現(xiàn)震驚了領(lǐng)域內(nèi)的許多科學(xué)家，該領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)一直是小型學(xué)術(shù)團(tuán)體的堡壘。伊利諾伊州芝加哥大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家徐進(jìn)波說(shuō)，“DeepMind的方法與其他應(yīng)用AI的團(tuán)隊(duì)大致類(lèi)似”。

AlphaFold的第一次迭代將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于結(jié)構(gòu)和遺傳數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)中氨基酸對(duì)之間的距離。根據(jù)AlphaFold的主要負(fù)責(zé)人之一John Jumper介紹，在第二個(gè)步驟中，雖然沒(méi)有使用AI技術(shù)，但AlphaFold使用結(jié)構(gòu)與遺傳數(shù)據(jù)得出了蛋白質(zhì)的外觀模型并與之前的研究達(dá)成一致。

Jumper表示該團(tuán)隊(duì)的第一次迭代存在明顯缺點(diǎn)，因此改變策略并開(kāi)發(fā)了一個(gè)AI網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)結(jié)合了有關(guān)確定蛋白質(zhì)如何折疊的物理和幾何約束的信息。他們還設(shè)定了一項(xiàng)更加艱巨的任務(wù)：該網(wǎng)絡(luò)可以預(yù)測(cè)目標(biāo)蛋白質(zhì)的最終結(jié)構(gòu)，而不是僅僅預(yù)測(cè)氨基酸間的關(guān)系。

2. 驚人的準(zhǔn)確性

歷時(shí)數(shù)月的CASP定期發(fā)布目標(biāo)蛋白質(zhì)或結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列（總共約100個(gè)），研究小組有數(shù)周的時(shí)間來(lái)完成其結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)（組織機(jī)構(gòu)將其匿名）使用度量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果，該度量標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)估預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)的相似程度。

Lupas說(shuō)，AlphaFold的團(tuán)隊(duì)名稱(chēng)以“427組”出現(xiàn)，但是其驚人的準(zhǔn)確性使它們脫穎而出。

Moult表示一些預(yù)測(cè)比其他的更好，但將近三分之二與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)相當(dāng)，尚不清楚AlphaFold的預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間的差異是預(yù)測(cè)誤差還是實(shí)驗(yàn)的偽像。

Moult說(shuō)，AlphaFold的預(yù)測(cè)與通過(guò)核磁共振波譜技術(shù)確定的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的匹配性較差，但這可能是因?yàn)槠湓紨?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為模型的方法差異性導(dǎo)致。AlphaFold的網(wǎng)絡(luò)還努力為蛋白質(zhì)復(fù)合物或組中的單個(gè)結(jié)構(gòu)建模，從而在與其他蛋白質(zhì)的相互作用扭曲了自身形狀。

其中，GDT(Global Distance Test) 是CASP 用來(lái)測(cè)量預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的主要指標(biāo)，其范圍為0-100，GDT是氨基酸殘基在閾值距離內(nèi)與正確位置的百分比，90分左右的 GDT得分可被認(rèn)為與實(shí)驗(yàn)手段得到的結(jié)果一致?？傮w而言，與上一個(gè)CASP相比，DeepMind團(tuán)隊(duì)今年對(duì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確，這歸因于AlphaFold，Moult說(shuō)，在被認(rèn)為中等難度的蛋白質(zhì)靶標(biāo)上，其他團(tuán)隊(duì)的最佳表現(xiàn)通常在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度上得分75（滿分100），而AlphaFold得分大約為90。

Moult說(shuō)，大約一半的團(tuán)隊(duì)在摘要中總結(jié)方法時(shí)提到了“深度學(xué)習(xí)”，這表明人工智能正在對(duì)該領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛的影響。參賽隊(duì)伍大多數(shù)來(lái)自學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，但微軟和騰訊也參加了CASP14。

哥倫比亞大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家，CASP參與者M(jìn)ohammed AlQuraishi渴望在比賽中深入研究AlphaFold的性能細(xì)節(jié)，并在DeepMind團(tuán)隊(duì)于12月1日提出方法時(shí)進(jìn)一步了解該系統(tǒng)的工作原理。他認(rèn)為AlphaFold將具有革命性意義。

“公平的說(shuō)，這將對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域造成極大破壞，我懷疑許多人會(huì)離開(kāi)該領(lǐng)域，因?yàn)楹诵膯?wèn)題已經(jīng)解決。這是一階技術(shù)的突破，無(wú)疑是我一生中最重要的科學(xué)成果之一?！?/span>

3.更快的結(jié)構(gòu)

AlphaFold的預(yù)測(cè)技術(shù)有助于確定Lupas實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)試圖破解的細(xì)菌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。Lupas的研究團(tuán)隊(duì)曾收集過(guò)原始的X射線衍射數(shù)據(jù)，但要將這些類(lèi)似Rorschach的圖案轉(zhuǎn)換為結(jié)構(gòu)，則需要有關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，而獲取此信息的應(yīng)用技術(shù)以及其他預(yù)測(cè)工具均以失敗告終。Lupas說(shuō)：“在我們花了十年時(shí)間嘗試一切，427組的模型將在半小時(shí)內(nèi)為我們提供結(jié)構(gòu)信息”。

DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Demis Hassabis說(shuō)，該公司計(jì)劃將AlphaFold開(kāi)放給科學(xué)家使用（它先前已經(jīng)發(fā)布了有關(guān)AlphaFold的第一個(gè)版本的詳細(xì)信息，以供其他科學(xué)家使用）。AlphaFold可能需要幾天的時(shí)間才能得出預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)，其中包括對(duì)蛋白質(zhì)不同區(qū)域可靠性的估計(jì)。Hassabis補(bǔ)充道，他們才剛剛開(kāi)始了解生物學(xué)家的需求，他認(rèn)為AlphaFold有望應(yīng)用在藥物發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方面。

2020年初，該公司發(fā)布了一些SARS-CoV-2蛋白的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，這些蛋白尚未通過(guò)實(shí)驗(yàn)加以確定。加州大學(xué)伯克利分校的分子神經(jīng)生物學(xué)家Stephen Brohawn表示，DeepMind對(duì)一種叫做Orf3a的蛋白預(yù)測(cè)結(jié)果最終與后來(lái)通過(guò)cryo-EM確定的蛋白質(zhì)非常相似。

4. 現(xiàn)實(shí)世界的影響

 “這是我一生都無(wú)法解決的問(wèn)題”，歐洲生物信息學(xué)研究所的名譽(yù)主任Janet Thornton說(shuō)，她希望這種方法可以幫助闡明人類(lèi)基因組中數(shù)千種未解決的蛋白的功能，并了解人與人之間因?yàn)榧膊《a(chǎn)生的基因變異。

AlphaFold的表現(xiàn)也改變?nèi)藗儗?duì)DeepMind的印象，該公司曾以使用AI玩游戲而聞名。Hassabis稱(chēng)，解決嚴(yán)峻的例如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的科學(xué)挑戰(zhàn)，是AI最重要的應(yīng)用，“就現(xiàn)實(shí)世界的影響而言，我認(rèn)為這是我們所做的最重要的事情”。