腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者腦室內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物可減少腦室內(nèi)血腫體積，但是該措施是否可減少腦實質(zhì)的血腫體積目前尚不知曉。本研究致力于評估ICH患者腦室內(nèi)應(yīng)用阿普替酶（溶栓藥物）與腦內(nèi)血腫體積；及該操作與腦實質(zhì)內(nèi)血腫體積、患者長期預(yù)后之間是否存在一定相關(guān)性。研究得出結(jié)論對于腦室內(nèi)血腫體積較大的ICH患者，阿普替酶的腦室內(nèi)注射可減少腦實質(zhì)血腫量，但是該措施并不能改善ICH患者功能性預(yù)后及死亡率。腦室內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物可在中至大量腦出血并發(fā)腦室內(nèi)出血患者中應(yīng)用，尤其是丘腦位置出血的患者。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在12月的JAMA Network Open上。

PMID：34860246。

研究背景

世界范圍內(nèi)大約三分之一的ICH患者在起病后1月內(nèi)死亡，而有一半的患者在起病后1年內(nèi)死亡。盡管只占了所有卒中患者的10-15%，但是ICH死亡患者卻占據(jù)了所有卒中死亡患者的三分之二。在所有與ICH不良預(yù)后相關(guān)的因素中，顱內(nèi)血腫體積被認為是最重要的因子，其他影響因素則包括ICH確診時腦實質(zhì)內(nèi)血腫體積、后續(xù)的血腫體積擴大以及腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）。CLEAR III研究（Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage phase 3）得出結(jié)論ICH合并IVH患者治療目標(biāo)之一就是同時需要移除腦實質(zhì)和腦室內(nèi)的血腫，但是這些研究也發(fā)現(xiàn)該操作僅能減少死亡率卻不能改善ICH患者的功能性預(yù)后。

近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)通過腦室內(nèi)基于阿普替酶的操作可能可減少腦實質(zhì)內(nèi)血腫體積的同時也實現(xiàn)腦室內(nèi)血腫體積的減少。雖然該研究提出了假設(shè)，但是基于研究力度等原因，該研究未能評估減少腦實質(zhì)血腫體積是否與致殘率有關(guān)。而反過來，腦室內(nèi)基于阿普替酶的操作可能可以成為減少ICH患者腦實質(zhì)血腫體積的新干預(yù)，甚至是不伴IVH的ICH患者。

因此本研究通過從CLEAR III尋找相關(guān)數(shù)據(jù)，評估ICH患者腦室內(nèi)應(yīng)用阿普替酶（溶栓藥物）與腦內(nèi)血腫體積；及該操作與腦實質(zhì)內(nèi)血腫體積、患者長期預(yù)后之間是否存在一定相關(guān)性。

研究方法

研究設(shè)計及參與患者

本研究為CLEAR III研究回顧性事后拓展性分析。CLEAR III本身為一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床研究。研究主要通過腦室外引流管給予阿普替酶至腦室系統(tǒng)，以期清除IVH，并同時控制顱內(nèi)壓的干預(yù)；對照組以生理鹽水作為安慰劑。

研究納入患者時間窗為2009年9月1日至2015年1月31日。納入患者隨機接受通過腦室外引流管向腦室內(nèi)阿普替酶或生理鹽水注射。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：

1.  18至80歲之間；

2. 自發(fā)性ICH并IVH患者，腦實質(zhì)出血量少于30ml；

3. 出現(xiàn)第三、四腦室梗阻的患者；

4. 起病24小時以內(nèi)；

5. 72小時內(nèi)通過非增強CT確診ICH、IVH

6. 基線mRS評分低于2分。

單純的IVH患者為排除要求。

研究數(shù)據(jù)分析時間窗為2021年1月1日至2021年6月30日。

干預(yù)手段

隨機接受腦室內(nèi)阿普替酶或生理鹽水注射。

預(yù)后指標(biāo)

主要預(yù)后為腦實質(zhì)內(nèi)ICH血腫體積變化，觀察時間窗為血腫體積穩(wěn)定后至治療結(jié)束之間；評估手段為平掃的頭顱CT。次要預(yù)后為高于3分的mRS評分以及死亡率，評估時間點為起病后6個月。阿普替酶的使用和腦實質(zhì)血腫體積變化之間關(guān)系評估手段為多元回歸分析；而阿普替酶的使用和次要結(jié)局之間的關(guān)系則是通過多元logistics回歸分析評估。相關(guān)亞組的預(yù)分析指標(biāo)包括基線IVH血腫體積、入院時ICH血腫體積及出血位置。

研究結(jié)果

表1，納入患者基線數(shù)據(jù)

圖1，從基線至治療結(jié)束腦實質(zhì)血腫體積變化

表2，與腦實質(zhì)血腫體積變化有關(guān)的因素

表3，腦實質(zhì)血腫體積改變與預(yù)后的關(guān)系

結(jié)論與閱讀體會

研究結(jié)論

本隊列研究發(fā)現(xiàn)ICH患者中，腦室內(nèi)應(yīng)用阿普替酶可小量的減少腦實質(zhì)內(nèi)的血腫量，但是并未發(fā)現(xiàn)該措施與功能性預(yù)后的改善或死亡率之間存在聯(lián)系。當(dāng)ICH患者并發(fā)IVH時，尤其是丘腦部位ICH患者并發(fā)IVH時，腦室內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物可能使患者獲益。

閱讀體會

ICH一直嚴(yán)重影響人類健康的神經(jīng)急癥，目前尚無最優(yōu)治療方案。而當(dāng)ICH并發(fā)IVH時，患者預(yù)后可能更差。因此如何正確、恰當(dāng)?shù)奶幚泶祟愔匦虸CH患者，也直接影響了患者的預(yù)后。

隨著科學(xué)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床上已經(jīng)將腦室外引流技術(shù)作為了常規(guī)操作，而通過引流管的逆向腦室內(nèi)給藥也隨之產(chǎn)生，該技術(shù)在并發(fā)IVH時尤其被廣泛應(yīng)用。而溶栓藥物則是常規(guī)的應(yīng)用藥物，包括尿激酶等溶栓藥物都有在臨床的應(yīng)用報道，但是該措施是否可以真正減少血腫體積，包括腦室內(nèi)和腦實質(zhì)內(nèi)，最終改善患者預(yù)后，目前尚不知曉。

本研究為CLEAR III研究的事后組內(nèi)分析。納入患者的異質(zhì)性、基線水平均得到保證，因此研究結(jié)果的可信度也可得到保證。研究認為ICH并發(fā)IVH患者，尤其是出血體積較大的患者，腦室內(nèi)給予阿普替酶，可在減少腦室內(nèi)血腫體積的同時減少腦實質(zhì)的血腫體積。而且認為該操作尤其在丘腦ICH患者并發(fā)IVH時應(yīng)該被考慮。

臨床上丘腦出血破入腦室是常見的ICH合并IVH情況，此類患者由于出血位置深、出血量大等原因，常預(yù)后不佳。本研究結(jié)果雖然不能改善患者預(yù)后及死亡率，但是也給出了潛在的有效措施。尤其是針對中到大量出血的ICH合并IVH患者，都是腦室內(nèi)阿普替酶操作的適用患者，減少IVH的同時減少部分腦實質(zhì)的出血量。其實之前有相關(guān)文獻也有此類報道，因此ICH合并IVH時腦室內(nèi)溶栓藥物的作用應(yīng)該被肯定，但是用什么藥物，具體計量以及針對何種患者，仍然值得我們進一步探討，而圍手術(shù)期的相關(guān)管理也是需要我們?nèi)ビ懻摰摹?/span>

ICH合并IVH的腦室內(nèi)溶栓治療仍然是值得關(guān)注的，找到最好的治療方案可改善預(yù)后、減少死亡率，減輕家庭和社會負擔(dān)。而具體的操作、干預(yù)歐式，也將一直成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的熱點話題。

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