近日，藍(lán)鳥(niǎo)生物（bluebird，以下簡(jiǎn)稱 “藍(lán)鳥(niǎo)”）公司發(fā)布公告，F(xiàn)DA 已受理 Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel，含 βA-T87Q 珠蛋白編碼基因的自體 CD34 + 細(xì)胞） 用于 β- 地中海貧血癥（TDT）患者治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并授予了優(yōu)先審查申請(qǐng)。該公告顯示， FDA 已指定該 BLA 的《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）目標(biāo)日期為 2022 年 5 月 20 日。β- 地中海貧血癥（TDT）是一種由 β- 珠蛋白基因突變引起 β- 珠蛋白鏈合成減少或缺乏，最終導(dǎo)致成人血紅蛋白（HbA）顯著減少或缺失的嚴(yán)重遺傳病，它是一種常染色體顯性遺傳性疾病。TDT 患者多數(shù)是在嬰幼兒、少年時(shí)期就發(fā)病，疾病狀態(tài)本身會(huì)影響到生長(zhǎng)發(fā)育，平時(shí)需要間斷輸血來(lái)維持生命，而這會(huì)造成不可避免的鐵超載，并且輸血會(huì)對(duì)多器官造成進(jìn)行性損傷。Zynteglo 或許能提供一種取代標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法（定期 RBC 輸注 + 鐵螯合）的治療方案。Zynteglo 旨在將改良版本的 β- 珠蛋白基因（βA-T87Q - 珠蛋白基因）修飾形式的功能拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，一旦回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后， 患者就可以利用 βA-T87Q - 珠蛋白基因在體內(nèi)產(chǎn)生足夠水平的 HbAT87Q—— 這是一種經(jīng)基因治療后產(chǎn)生的血紅蛋白，可以顯著減少輸血需求。這是一種一次性的體外基因療法，Zynteglo 用于適合造血干細(xì)胞（HSC）移植但沒(méi)有人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的 HSC 供體、年齡在 12 歲以上、非 β0/β0 基因型輸血依賴性 β- 地中海貧血癥（TDT）患者的治療。Zynteglo 在 2019 年獲得治療輸血依賴性 β- 地中海貧血癥（TDT）的有條件批準(zhǔn)，定價(jià) 157.5 萬(wàn)歐元。Zynteglo 的付款基于基因治療的效果，分為 5 期，可在 5 年內(nèi)分?jǐn)偂?/strong>今年 2 月，藍(lán)鳥(niǎo)基因療法 LentiGloblin 的 1/2 期 SCD 試驗(yàn)產(chǎn)生了兩個(gè)疑似血液腫瘤病例 —— 其中一名受試者被診斷為急性髓性白血?。ˋML），另一名患者發(fā)生了骨髓增生異常綜合征（MDS），LentiGloblin 的臨床試驗(yàn)當(dāng)即被 FDA 叫停。與此同時(shí)，Zynteglo 的兩項(xiàng)后期試驗(yàn)也被 FDA 叫停，因?yàn)?Zynteglo 使用的是與 LentiGlobin 相同的慢病毒載體（BB305 慢病毒載體）制成。考慮到藥物的安全性問(wèn)題，藍(lán)鳥(niǎo)選擇自愿停止在歐洲銷售 Zynteglo。經(jīng)過(guò)停售 5 個(gè)月后，今年 7 月，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）最終認(rèn)定 Zynteglo 的治療收益大于風(fēng)險(xiǎn)，Zynteglo 基因療法重返歐洲大陸。同時(shí)，F(xiàn)DA 也取消了對(duì) Zynteglo 在輸血依賴性 β- 地中海貧血癥中的兩項(xiàng) Ⅲ 期研究的臨床擱置。圖 | 藍(lán)鳥(niǎo)的產(chǎn)品管線（來(lái)源：藍(lán)鳥(niǎo)官網(wǎng)）在今年 4 月與德國(guó)政府的談判中，藍(lán)鳥(niǎo)公司準(zhǔn)備把他們的基因療法 Zynteglo 從德國(guó)市場(chǎng)撤出， 因?yàn)?/span>德國(guó)政府所提出的最高價(jià)格甚至不到藍(lán)鳥(niǎo)公司預(yù)期價(jià)格的一半。這個(gè)僵局對(duì)于藍(lán)鳥(niǎo)公司在歐洲的商業(yè)規(guī)劃來(lái)說(shuō)是一次不小的挫折。藍(lán)鳥(niǎo)的一位發(fā)言人暗指該公司在定價(jià)方面的動(dòng)蕩歷史，表示該公司尚未為 Zynteglo 在美國(guó)設(shè)定價(jià)格，也不會(huì)對(duì)支付結(jié)構(gòu)發(fā)表評(píng)論。此次 Zynteglo 的 BLA 是在其 Ⅲ 期研究 HGB-207（Northstar（NSTR）-2）和 HGB-212（Northstar-3）、Ⅰ/Ⅱ 期 HGB-204（Northstar）和 HGB-205 研究以及長(zhǎng)期隨訪研究 LTF-303 的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上獲批的。這些研究總共包含了超過(guò) 220 患者年的 Zynteglo 治療經(jīng)驗(yàn)。截至 2021 年 3 月 9 日，研究結(jié)果共包括 63 名兒童、青少年和成人患者，包括 2 名隨訪超過(guò) 7 年的患者的長(zhǎng)期療效和安全性結(jié)果。2021 年 8 月之前的其他數(shù)據(jù)將在 2021 年 12 月 11 日至 14 日舉行的第 63 屆美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布。此前，F(xiàn)DA 已在 TDT 中授予 Zynteglo 罕見(jiàn)病藥物標(biāo)簽和突破性療法稱號(hào)。盡管優(yōu)先審查并不能保證最終的審批，但最少是看到了希望。2011 年至 2019 年期間，獲得 FDA 優(yōu)先審查的候選藥物的批準(zhǔn)率徘徊在 70% 至 90% 之間。美國(guó)的批準(zhǔn)將使 Zynteglo 成為繼 Spark 的 Luxturna 和諾華的 Zolgensma 之后在美國(guó)獲得批準(zhǔn)的第三種基因療法。相對(duì)于其他的體內(nèi)基因治療，這將是第一次獲得批準(zhǔn)的體外基因治療。藍(lán)鳥(niǎo)生物首席執(zhí)行官 Andrew Obenshain 表示：“FDA 受理 beti-cel BLA，使我們更接近于提供一次性治療，以解決 β- 地中海貧血癥的根本病因，并使患者免于定期輸血。這也是藍(lán)鳥(niǎo)生物作為一家獨(dú)立的嚴(yán)重遺傳病公司的一個(gè)重要里程碑，我們正在實(shí)現(xiàn)在美國(guó)推出 3 款首創(chuàng)（first-in-class）基因療法的近期目標(biāo)的路上?！?/span>β- 地中海貧血癥在美國(guó)的發(fā)病率僅有 1/10 萬(wàn)，因此預(yù)計(jì)美國(guó)應(yīng)該不會(huì)成為藍(lán)鳥(niǎo)的巨大市場(chǎng)。但獲得批準(zhǔn)將是藍(lán)鳥(niǎo)兌現(xiàn)多年來(lái)承諾的關(guān)鍵一步。在提交 Zynteglo 的 BLA 申請(qǐng)一個(gè)月后，藍(lán)鳥(niǎo)完成了腫瘤細(xì)胞治療子公司 2seventy bio, Inc. 的拆分，此后藍(lán)鳥(niǎo)可以將其大部分資源用于獲得批準(zhǔn)的罕見(jiàn)遺傳病基因療法。https:///bluebird-bio-may-finally-get-a-gene-therapy-approved-in-the-us/
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