膿毒癥（Sepsis）是感染引起的機體失調(diào)反應導致危及生命的器官功能障礙。其病理生理學機制仍未完全闡明，可能的致病因素和醫(yī)源性因素在其發(fā)生、發(fā)展過程中的具體影響也仍不清楚。以至于經(jīng)過證實的對膿毒癥患者有確切效果的新治療措施一直不多。這篇文章總結(jié)了目前已有的相關知識，認為器官功能障礙可能在一定程度上反映了宿主對嚴重的、致命的傷害所采取的適應性/保護性反應。限于篇幅，重點敘述其中的關鍵環(huán)節(jié)。

     感染引起宿主炎癥反應很常見，但通常是局部的、可控的，具有保護作用。

微生物或其成分(如革蘭陰性菌脂多糖、真菌D -葡聚糖)作為病原相關的分子模式被細胞外和細胞內(nèi)的模式識別受體識別，觸發(fā)炎癥反應。此外，受損的宿主細胞內(nèi)蛋白質(zhì)、DNA和線粒體等成分釋放入間質(zhì)和血管中，這些損傷相關的分子模式也被識別系統(tǒng)認為是外來成分進而觸發(fā)炎癥反應。產(chǎn)生和釋放多種細胞因子，比如腫瘤壞死因子-α，白介素-1和干擾素- γ)，趨化因子等。循環(huán)中的免疫細胞如巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞和自然殺傷細胞抵達感染部位，吞噬并清除微生物和受損的宿主細胞。補體系統(tǒng)被激活以協(xié)助識別和吞噬病原體。此外，樹突狀細胞及其他細胞向B淋巴細胞和T淋巴細胞呈遞抗原，觸發(fā)適應性免疫系統(tǒng)，從而刺激產(chǎn)生免疫球蛋白，并留下免疫記憶。

另外，內(nèi)皮細胞的激活也促進了這一過程。通過增加E -選擇素、血管細胞粘附分子1和細胞間粘附分子1等分子的表達，免疫細胞得以粘附在內(nèi)皮表面。內(nèi)皮細胞之間的縫隙連接變寬，白細胞和血漿(含有補體、營養(yǎng)物質(zhì)等)成分通過血管壁進入感染所在的組織。內(nèi)皮細胞激活的另一個結(jié)果是促進了血管性血友病因子、血栓素和其他促凝劑介質(zhì)的釋放。內(nèi)皮損傷后暴露出內(nèi)皮下組織因子，觸發(fā)凝血，形成微血管血栓，使感染局限，阻止病原體擴散。

上述反應的結(jié)果就是病原微生物被迅速識別，宿主免疫防御被調(diào)動以根除病原體，凝血系統(tǒng)被激活以使感染局限。為了維持平衡，細胞也產(chǎn)生抗炎細胞因子(如IL10)和其他介質(zhì)(如前列腺素)來適當?shù)目刂蒲装Y反應。比如，M1巨噬細胞通過釋放促炎細胞因子來增強炎癥反應，而M2巨噬細胞釋放抗炎細胞因子來減輕炎癥反應。M2巨噬細胞在炎癥后期占主導地位。

病原體的類型會可以影響宿主的局部反應，并造成不同的損傷。例如，SARS-Cov-2病毒直接侵入肺泡II型細胞，引起凋亡，病毒也會擴散至其他II型細胞，形成彌漫性肺泡損傷，出現(xiàn)富含纖維蛋白的透明膜和多核巨細胞。另一方面，一些金黃色葡萄球菌菌株可以釋放白細胞外毒素，這種毒素不僅會導致局部組織壞死，還會損傷白細胞，引起壞死性肺炎。

    由于目前依然未知的機制，本應恰到好處的炎癥/免疫過程在應對感染時失去有效的調(diào)控，不僅損傷原發(fā)病變器官，還損傷遠隔器官，導致危及生命的功能障礙。遺傳、環(huán)境、年齡、性別、基礎疾病、營養(yǎng)狀況、藥物(如免疫抑制劑)、病原體載量和毒性、以及感染部位，所有這些都導致了個體間反應的顯著差異性。

膿毒癥時模式識別受體的過度激活會刺激或者抑制細胞因子、激素和其他介質(zhì)的產(chǎn)生，這些介質(zhì)互相之間通常具有相反的作用。例如，促進或抑制炎癥，促凝或抗凝，引起微血管擴張或收縮。細胞因子和其他信號介質(zhì)能經(jīng)感染部位由血液或淋巴系統(tǒng)進入循環(huán)，再流入非感染器官的血管床。病原體也可以通過血液和淋巴系統(tǒng)擴散到身體各處。但需要明白的是，菌血癥時循環(huán)中的細菌數(shù)量其實不多，很少超過100CFU/ml，遠遠少于每毫升血液中的數(shù)百萬個白細胞。因此，對大部分患者來說，菌血癥主要是免疫監(jiān)視的問題，而不是血行播散。

炎癥標志物有各自的生物學作用。例如，C反應蛋白加重低血壓，改變細胞內(nèi)鈣信號，激活補體，增強吞噬；而降鈣素原誘導細胞因子產(chǎn)生并減少中性粒細胞遷移。

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)間的不平衡會損害炎癥和免疫的神經(jīng)調(diào)控。

激素水平的變化會改變免疫、代謝、心血管和行為反應。

      基因轉(zhuǎn)錄也受到了影響，但這種影響明顯因器官而異。值得注意的是，在膿毒癥中更多的是基因下調(diào)而不是上調(diào)，并且基因表達波動很大。死亡患者與存活患者表現(xiàn)出相似的代謝和蛋白質(zhì)組學模式，但上調(diào)或下調(diào)幅度更大。上述變化的總的效果就是是廣泛刺激或抑制多個途徑，導致多器官功能障礙。至于為什么個別病人的某些器官比別的器官更易受到影響，目前還無法解釋。

      膿毒癥心肌病的機制包括冠脈微血管改變、腎上腺素能途徑下調(diào)、氧化和硝化應激、鈣調(diào)控和肌絲敏感性異常、肌動蛋白和線粒體基因下調(diào)、線粒體功能障礙。導致心肌抑制，出現(xiàn)不同程度的左右心室和收縮舒張功能障礙。以至各器官血流明顯減少，灌注不足。

膿毒癥時血管通透性增加可引起滲漏，導致組織水腫和低血容量。出汗、嘔吐、腹瀉、腸梗阻和張口呼吸引起的體液丟失，以及食欲減退導致的攝入減少，會進一步加劇這種狀況。

血管張力和對兒茶酚胺敏感性的改變也會影響血流。目前公認的機制有一氧化氮的過量產(chǎn)生、鉀通道開放和腎上腺素能受體下調(diào)。

血管張力缺失，聯(lián)同心肌抑制和低血容量，導致低血壓和器官灌注不足。

大循環(huán)受損也會累及局部血流。

微血管下游不同區(qū)域血管收縮和舒張情況不一致，造成同一器官內(nèi)不同區(qū)域灌注不一樣，可能是血流緩慢，也可能是血流中斷或血流增加。動-靜脈短路使動脈血繞過細胞，引起局部缺氧。

膿毒癥患者有血栓形成傾向，血栓栓塞的發(fā)生率增加，而身體不適引起的體力活動減少在一定程度上加劇了這一過程。

膿毒癥中出現(xiàn)的乳酸升高常被認為僅僅與組織缺氧造成的無氧代謝有關。雖然組織缺氧在一定程度上存在，尤其是早期未復蘇時，但高乳酸血癥也有其他多種原因，如氧供雖然充足但線粒體功能障礙，肝功能障礙，以及以乳酸作為底物供能等。

因此，膿毒癥休克現(xiàn)在被認為是心血管和細胞/代謝異常的共同體，表現(xiàn)為補液無法糾正的低血壓和高乳酸血癥。

膿毒癥時器官功能出現(xiàn)障礙，但器官的細胞并沒有多少死亡，這是一個矛盾。此外，在康復患者中，器官功能通常在幾天到幾周內(nèi)就會恢復，即使是那些再生能力較差的器官，如腎臟。一些錯誤的說法廣為流傳，比如“急性腎小管壞死”是急性腎損傷的病理基礎。實際情況是即便因膿毒癥死去，絕大多數(shù)患者也只是輕微的腎小管壞死。因此，必須尋求新的假說來解釋沒有重大結(jié)構(gòu)損傷的情況下的功能異常。我們，以及其他人，提出了線粒體功能障礙導致能量底物(ATP)不足起主要作用的觀點。線粒體存在于除僅依賴糖酵解產(chǎn)生ATP的紅細胞之外的所有細胞系中。與糖酵解相比，線粒體通過電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)產(chǎn)生大量的ATP。除了高效供能，線粒體還在細胞內(nèi)發(fā)揮著其他作用，包括激素的產(chǎn)生、代謝的調(diào)節(jié)和細胞死亡途徑的啟動。線粒體是體內(nèi)活性氧的主要來源。健康狀態(tài)下，活性氧發(fā)揮著重要的信號傳導作用，但是膿毒癥中活性氧大量產(chǎn)生，超過了內(nèi)源性抗氧化機制的限度，活性氧就會抑制電子傳遞鏈，并導致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的氧化損傷。

在膿毒癥中，線粒體受到多種原因的損傷。除了大循環(huán)和微循環(huán)障礙導致的缺氧缺底物和炎癥介質(zhì)的直接損傷，線粒體還受到過量活性氧產(chǎn)生、激素水平紊亂 (如甲狀腺激素通過激活線粒體調(diào)節(jié)新陳代謝)和線粒體基因轉(zhuǎn)錄減少所帶來的損傷。線粒體自噬，即清除受損線粒體的機制，在膿毒癥時也會受到影響。因此盡管細胞死亡在膿毒癥中并不常見，但線粒體形態(tài)的變化和功能的損傷是顯而易見的。

線粒體損傷導致氧化磷酸化和ATP的產(chǎn)生不足以滿足新陳代謝所需。雖然可以一定程度上通過上調(diào)糖酵解途徑來產(chǎn)生更多的ATP，但實際上還是不足以滿足細胞代謝所需。隨著代謝消耗，ATP水平下降超過一定閾值，將引起細胞凋亡甚至細胞壞死。細胞為了存活，只得采取極端的方法，比如為了降低代謝不得不犧牲其他許多功能，而只專注于維持膜完整性這類事關細胞生死的關鍵任務。在器官水平上，這就是生理和/或生化功能障礙，但實際上可能是一種類似于冬眠或休眠的適應機制。在這種機制中，細胞面對傷害性應激時選擇關閉，一旦恢復正常狀態(tài)又重新開放。

與膿毒癥死亡患者相比，存活患者ATP存留多，線粒體功能障礙程度低，線粒體生物合成多。因此，器官功能的恢復取決于恢復足夠的能量供應來進行新陳代謝。反過來，這也就是通過增強線粒體生物合成和自噬來恢復線粒體功能。

膿毒癥的代謝改變，有時間上的改變，也有底物利用方面的改變。對患者氧耗量的研究表明，膿毒癥早期患者氧耗增加，隨著病情加重，氧耗逐漸下降，然后在恢復期反彈性增高。

     重癥時患者攝食減少，代謝從碳水化合物向蛋白質(zhì)和脂肪轉(zhuǎn)變，底物通過脂肪和骨骼肌的分解獲得。這是由皮質(zhì)醇、胰高血糖素和兒茶酚胺等分解代謝激素水平升高介導的，而胰島素和生長激素等合成代謝激素或它們的受體水平則被下調(diào)。越來越多的人認識到，改變和利用循環(huán)代謝產(chǎn)物，特別是脂肪酸，可調(diào)節(jié)炎癥反應。

 膿毒癥時體內(nèi)激素的合成受到顯著影響。

激素水平的波動幅度在死亡患者中更大，一定程度上反映了疾病的嚴重程度。兒茶酚胺水平長期處于高位。皮質(zhì)醇起初增加，但緊接著合成減少。甲狀腺激素合成水平下降，導致循環(huán)T3減少，而非活性rT3增多，進而影響能量代謝。性激素——具有免疫和炎癥調(diào)節(jié)活性——在膿毒癥中也會出現(xiàn)急劇變化?？估蚣に爻嗽缙诙虝荷撸笤谀摱景Y中并不升高，即使是休克狀態(tài);這與下丘腦合成減少和/或分解增加有關。受體活性和/或密度的改變，或下游通路的改變，導致對特定激素的反應性降低或增加，使這種變化更加復雜。例如，胰島素抵抗導致高血糖，也會導致血管對兒茶酚胺低反應和對抗利尿激素高反應。

前期大量促炎介質(zhì)釋放過后，整體免疫趨勢向抗炎轉(zhuǎn)變。免疫功能下降，淋巴細胞凋亡增加，免疫球蛋白產(chǎn)生減少。最終的結(jié)果是使膿毒癥患者面臨二次感染的風險，通常是機會致病菌。膿毒癥發(fā)生后免疫抑制可持續(xù)數(shù)月，這可能是導致患者后期死亡的一個重要因素。

      如上所述，膿毒癥時發(fā)生一系列高度復雜的事件，涉及機體各個系統(tǒng)。途徑要么被上調(diào)，要么被下調(diào)。這些變化在多大程度上是適應性的？在多大程度上是非適應性的？目前依然只能是推測。需要指出的是，有時候出于好意去采取針對性的干預措施可能是錯誤和有害的。死亡患者和存活患者的病理生理過程相似，但反應更劇烈更極端，這提示我們需要謹慎地治療和調(diào)節(jié)，而不是激進地阻斷或刺激。膿毒癥病理生理學的其他許多方面在這里沒有討論，它們與疾病過程的相關性還需確定。比如神經(jīng)調(diào)節(jié)機制、器官-器官間的交流、宏基因組學、腸道和其他器官微生物群落的作用、上皮功能障礙、其它胞內(nèi)細胞器(如內(nèi)質(zhì)網(wǎng))的影響，以及多種醫(yī)源性干預對患者的正面和負面影響。

編者按：

 王小亭教授常跟我們強調(diào)：“以血流動力學治療為代表的重癥干預最后一公里之重癥的核心在灌注，灌注的重點在于微循環(huán)和細胞氧代謝與細胞功能；微循環(huán)重點在于大循環(huán)提供氧輸送與微循環(huán)自身異常與保護，主要細胞是內(nèi)皮細胞；器官細胞維持功能在于與“氧”有關的細胞器-線粒體為主的氧代謝與能量代謝，以及與細胞生命最相關的細胞周期改變、凋亡、焦亡等。維護最后一公里之前最重要的是器官血流。而處于重癥單元前的器官或組織血流與之后的回流壓力如CVP，均是關注重癥單元的不可忽視的環(huán)節(jié)?！?/span>

    結(jié)合這篇綜述，細細體會，很有意思，所以在此分享。治重癥，知重癥，志重癥，與同道們共勉。