盡管不同免疫細胞從靜止到激活、從未成熟到成熟均具有不同的代謝特征并受到細胞內(nèi)外的精密調(diào)控，但在整體代謝轉(zhuǎn)換中，它們?nèi)匀痪哂幸恍┫嗨泣c。首先，免疫細胞的代謝轉(zhuǎn)換通常是受到信號分子作用后啟動的。細胞表面的眾多受體，比如模式識別受體（PRR）、抗原識別受體（AR）、細胞因子受體和共刺激分子，在接收特定信號后，引起下游眾多信號通路的激活，調(diào)控代謝轉(zhuǎn)換。其中，磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt-mTOR）通路被認為是這些信號通路的一個交匯點[3]。其次，盡管免疫細胞可以通過對代謝酶進行翻譯后修飾來實現(xiàn)快速的代謝轉(zhuǎn)換，但長時間的代謝轉(zhuǎn)換仍然依賴相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的激活來啟動整體代謝水平的重編程。并且，不同于腫瘤細胞的重編程過程，免疫細胞在接受到信號后，能快速地在糖酵解等無氧代謝與有氧氧化間轉(zhuǎn)換，以適應(yīng)變化的機體內(nèi)環(huán)境[2]。

中性粒細胞是機體對抗感染等外來入侵的首先反應(yīng)細胞，占據(jù)了白細胞總數(shù)的50%～60%。在感受到感染信號后，胞質(zhì)中的還原型輔酶Ⅱ氧化酶（NOX）復(fù)合物被迅速激活，產(chǎn)生大量過氧化氫（H2O2）以殺滅病原體[4]。在這個過程中，中性粒細胞主要通過糖酵解反應(yīng)提供能量[4,5]，抑制糖酵解反應(yīng)可顯著降低中性粒細胞的殺菌作用[6]。研究表明，細胞對谷氨酰胺的攝入對于細胞吞噬殺菌同樣具有重要作用[7]。其主要機制是：一方面，葡萄糖通過磷酸戊糖途徑產(chǎn)生大量還原型輔酶Ⅱ（NADPH）；另一方面，谷氨酰胺通過進入三羧酸循環(huán)（TCA）產(chǎn)生蘋果酸鹽，進一步氧化生成NADPH和丙酮酸。兩個反應(yīng)同時為中性粒細胞NOX系統(tǒng)提供NADPH以維持其殺菌作用。

中性粒細胞的這種代謝轉(zhuǎn)換被證明與細胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的激活有關(guān)[8]。HIF-1α通常在感染和缺氧時被激活，能選擇性促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（Glut1）及磷酸甘油激酶的激活，進而促進中性粒細胞的糖酵解反應(yīng)[9]。而在"呼吸爆發(fā)"之后，中性粒細胞線粒體失去功能，釋放細胞色素C并啟動細胞凋亡[10]。至此，中性粒細胞通過其代謝轉(zhuǎn)換，實現(xiàn)了從快速激活、抵抗感染到最終凋亡的過程。盡管這一結(jié)論在嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞中尚未得到完全證實，但現(xiàn)有研究確已提示在這些粒細胞中存在類似的代謝反應(yīng)[11,12]。

巨噬細胞作為機體對抗感染的第一道防線，對維持免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用[13]。未成熟的巨噬細胞可在病源相關(guān)分子模式〔PAMPs，例如脂多糖（LPS）〕或細胞因子〔例如γ-干擾素（IFN-γ）〕?的刺激下分化為M1型巨噬細胞，并產(chǎn)生大量的炎性細胞因子和活性氧簇（ROS），從而殺滅病原體[14]；也可在白細胞介素（IL-4和IL-13）的作用下分化為M2型巨噬細胞，參與抗寄生蟲反應(yīng)，促進肉芽腫和瘢痕組織的生成[15]。

與中性粒細胞類似，M1型巨噬細胞同樣具有高攝入葡萄糖和谷氨酰胺的特性，以糖酵解反應(yīng)為主，并生成大量乳酸，為細胞產(chǎn)生NADPH和ROS提供基礎(chǔ)[16]。同時，HIF-1α激活可促進糖酵解相關(guān)酶和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的轉(zhuǎn)錄[8]。但不同于中性粒細胞的是，線粒體功能在M1型巨噬細胞中具有重要作用。在長時間的IFN-γ刺激下，M1型巨噬細胞存在活躍的線粒體基因轉(zhuǎn)錄[17]。進一步研究表明，這些活躍轉(zhuǎn)錄主要來源于Toll樣受體（TLR1、TLR2和TLR4）信號的調(diào)控并促進線粒體內(nèi)部產(chǎn)生ROS，即線粒體來源活性氧簇（mROS），在溶酶體吞噬泡形成后，TLRs信號促進線粒體募集在吞噬泡周圍，利用產(chǎn)生的mROS殺滅細菌[18]。因此，線粒體及線粒體信號對M1型巨噬細胞免疫功能具有重要作用。

與M1型巨噬細胞不同的是，M2型巨噬細胞主要利用有氧氧化功能，細胞具有更高的脂肪酸代謝活性和線粒體密度[19]。在TLRs通路的調(diào)控下，細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）激活，并進一步促進下游轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄，后者又促進了脂肪酸β-氧化、線粒體生物合成和有氧氧化的相關(guān)酶類活性增強，以維持細胞代謝[19,20]。

DCs同樣受由HIF-1α介導(dǎo)的TLRs通路的代謝調(diào)控[21]。在DCs接受抗原信號而分化成熟的過程中，糖酵解的激活及對脂酸氧化和線粒體功能的抑制是必須的，并且后兩者的抑制顯得更為重要[21,22]。這種轉(zhuǎn)換促進了DCs細胞共刺激分子的表達和細胞因子的產(chǎn)生，對后續(xù)激活T細胞具有重要作用。

因此，在固有免疫細胞的代謝調(diào)控中，通過TLRs信號通路激活下游HIF-1α進行代謝調(diào)控較為普遍，這也為后續(xù)開發(fā)代謝調(diào)節(jié)藥物奠定了基礎(chǔ)。

幼稚型CD4+ T細胞的主要代謝方式是線粒體的有氧氧化和脂酸代謝，在胞外信號（例如IL-7）刺激下，細胞Glut1表達上調(diào)，線粒體代謝活躍，而在無胞外信號的刺激下，細胞則走向凋亡[23]。

幼稚型CD4+ T細胞在接受刺激成熟信號后（例如抗CD3、抗CD28），糖酵解、磷酸戊糖途徑和谷氨酰胺分解代謝迅速激活[24]，由CD28信號介導(dǎo)的Akt通路的激活進一步促進了Glut1的上調(diào)[25]，使得細胞有足夠原料進行無氧代謝。此外，由CD3信號介導(dǎo)的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂素活化蛋白激酶（ERK/MAPK）通路激活，促進依賴谷氨酰胺的T細胞增殖分裂[26]。因此，幼稚型CD4+ T細胞的增殖和成熟分別由谷氨酰胺及葡萄糖的代謝因素決定。

目前，有關(guān)幼稚型CD4+ T細胞成熟后分化的代謝調(diào)控的研究主要集中在mTOR信號方面，其主要調(diào)控細胞由有氧代謝轉(zhuǎn)化為以糖酵解為主的無氧代謝。在mTOR信號缺失的情況下，細胞主要分化為調(diào)節(jié)型T細胞（Treg），介導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)；而在mTOR信號存在時，又分化為兩種復(fù)合體，決定T細胞的后續(xù)命運。mTOR復(fù)合體1（mTORC1）的激活促進細胞分化為輔助性T細胞（Th1和Th17），后續(xù)再由HIF-1α決定分化路徑；mTORC2的激活則促進細胞分化為Th2細胞[27,28]。

幼稚型CD8+ T細胞作為細胞毒作用的效應(yīng)細胞，主要代謝方式為無氧代謝，依賴谷氨酰胺和葡萄糖。而在幼稚型CD8+ T細胞分化為記憶亞群時，細胞代謝轉(zhuǎn)換為以脂酸和線粒體代謝為主的有氧代謝，再次遇到抗原激活時則進行相反的轉(zhuǎn)換[29]。

在膿毒癥早期，患者體內(nèi)抗感染反應(yīng)激活，免疫細胞均呈現(xiàn)從線粒體依賴的有氧氧化向以糖酵解為主的無氧代謝轉(zhuǎn)換，從而應(yīng)對其快速的能量需求[30]。過去曾認為造成這種轉(zhuǎn)變的是局部組織缺血，氧供應(yīng)減少，使細胞被迫轉(zhuǎn)換為無氧糖酵解[31]，但此理論無法解釋全身性炎癥在無休克癥狀時所出現(xiàn)的無氧代謝轉(zhuǎn)換，因此，更進一步的學(xué)說認為，全身性炎癥同樣是機體無氧代謝的"觸發(fā)器"[30]。針對膿毒癥早期患者白細胞的研究結(jié)果表明，白細胞在對抗重癥感染時，糖酵解和磷酸戊糖途徑明顯激活，TCA循環(huán)的相關(guān)酶表達下降[32]。其中，磷酸戊糖途徑的葡萄糖消耗比由1.3%上升至30.0%[33]，反應(yīng)產(chǎn)物以NADPH為主，較少生成核酸等產(chǎn)物[34]。在對抗感染階段，細胞主要通過以下幾種途徑發(fā)揮作用[32]：①減少糖酵解產(chǎn)物進入TCA循環(huán)而由丙酮酸合成乳酸；②降低TCA相關(guān)酶類的表達；③上調(diào)Glut等基因支持糖酵解及磷酸戊糖途徑；④減少代謝中間產(chǎn)物參與生物合成的比例。

在進一步的研究中，Cheng等[35]利用膿毒癥患者外周血單核細胞（PBMCs）分析發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥感染早期，體內(nèi)PBMCs中的mTOR-HIF-1α通路明顯上調(diào)，無氧代謝激活，且該結(jié)果與體外免疫細胞代謝的結(jié)果一致。提示膿毒癥患者早期抗感染代謝以無氧代謝為主。

在膿毒癥后期，機體反饋性抗炎機制使膿毒癥患者快速進入更為復(fù)雜的免疫抑制階段，即免疫麻痹階段[36]。在這一階段中，機體免疫系統(tǒng)對感染呈現(xiàn)無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)，具有極高的病死率。已有研究報道，膿毒癥后期患者體內(nèi)發(fā)生線粒體功能障礙[37]和氧化還原反應(yīng)失衡[38]。但有研究表明，此階段機體實際處于多重代謝障礙的狀態(tài)，不僅脂酸、有氧代謝受到明顯抑制，而且細胞的糖酵解等無氧代謝也呈現(xiàn)低反應(yīng)狀態(tài)，細胞中mTOR表達下調(diào)，乳酸生成量降低；而在康復(fù)的膿毒癥患者體內(nèi)，這種多重代謝障礙的狀態(tài)則得以逆轉(zhuǎn)[35]。

以上研究均證明，在膿毒癥的不同時期，患者體內(nèi)的代謝狀況截然不同，早期抵抗感染時以無氧代謝為主，而進入免疫麻痹期時，機體出現(xiàn)了多重代謝障礙，細胞能量供應(yīng)受阻。因此，如何在早期對膿毒癥患者進行代謝支持，在后期及時糾正代謝障礙，應(yīng)是今后膿毒癥治療的重點之一。

目前，已有不少研究者利用現(xiàn)有的有關(guān)免疫代謝的研究結(jié)果治療膿毒癥及重癥感染病例，并取得了一系列令人振奮的成果。

免疫細胞通過分泌眾多細胞因子發(fā)揮作用，而細胞因子的產(chǎn)生又依賴于細胞內(nèi)代謝的調(diào)控。有研究提示，糖酵解中的3-磷酸甘油醛脫氫酶（GADPH）不僅能催化代謝反應(yīng)，其本身也是IFN-γ、IL-2等重要細胞因子mRNA的結(jié)合蛋白，在糖酵解反應(yīng)活躍時主要參與代謝反應(yīng)而不與mRNA結(jié)合，由此使細胞因子的翻譯不受抑制[39]。Assmann和Finlay[1]提出了可以基于這個理論開發(fā)GADPH與RNA解離的藥物，即使在膿毒癥后期糖酵解反應(yīng)減弱時，GADPH也不會抑制細胞因子的翻譯，從而發(fā)揮作用。

另一項研究表明，當(dāng)糖酵解反應(yīng)低下時，細胞內(nèi)磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）濃度降低，使得Ca2+大量進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，后者將降低活化T細胞核因子（NFAT）活性，進而影響T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）活性[40]。Ho等[41]利用重組技術(shù)，將原本在免疫細胞中不表達的羧基酶-1（PCK-1）激酶轉(zhuǎn)入T細胞中，順利重建了在低葡萄糖、低糖酵解反應(yīng)下T細胞的PEP水平和細胞的T細胞受體（TCR）反應(yīng)。

此外，糖酵解中的另一種酶MPB-1〔烯醇化酶（enolase）的一種翻譯物變體〕能夠抑制Treg細胞中叉頭樣蛋白3（Foxp3）E2片段的構(gòu)建，研究者認為調(diào)控酶的表達能抑制Treg細胞參與的免疫抑制反應(yīng)[42]。

琥珀酸鹽（succinate）是TCA循環(huán)中由α-酮戊二酸反應(yīng)得到的并由琥珀酸脫氫酶催化分解的產(chǎn)物。研究表明，感染時，TCA循環(huán)抑制導(dǎo)致琥珀酸鹽累積，是促進HIF-1α轉(zhuǎn)錄并穩(wěn)定其翻譯產(chǎn)物的必須環(huán)節(jié)，而HIF-1α的順利激活則是眾多免疫細胞實現(xiàn)代謝轉(zhuǎn)換及功能的前提[43]。在細胞內(nèi)人為增加琥珀酸鹽濃度，有望改善膿毒癥免疫麻痹期免疫細胞的代謝狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)免疫細胞的功能障礙。

此外，Cheng等[35]利用IFN-γ治療膿毒癥免疫麻痹患者時發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可以激活mTOR信號通路，部分改善細胞的代謝狀態(tài)?；颊呓邮躀FN-γ干預(yù)后，PBMCs的糖酵解反應(yīng)增強，乳酸生成量增加，細胞因子分泌增多。這也提示對mTOR信號通路的調(diào)控有望成為膿毒癥免疫代謝治療的新的靶點。

隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到膿毒癥時機體存在著促炎和抑炎兩種矛盾但共存的免疫狀態(tài)，單一阻斷某一類型反應(yīng)對膿毒癥治療收效甚微[44]。越來越多的研究者關(guān)注到代謝因素對自體免疫細胞的影響，例如糖代謝對M1型和M2型巨噬細胞的分化具有關(guān)鍵調(diào)控作用[45,46]，以及脂肪酸代謝對維持M2型巨噬細胞的功能具有重要作用[47]。這些結(jié)果都提示免疫代謝調(diào)控在膿毒癥復(fù)雜的免疫反應(yīng)中具有重要的作用和意義。了解免疫細胞的代謝調(diào)控機制及特點將為臨床解決免疫功能紊亂等疾病提供新的思路和方向。在不斷研究解決膿毒癥不同階段免疫紊亂的特點和應(yīng)對手段時，免疫代謝的理論及研究結(jié)果將為臨床醫(yī)生開辟新的思路和"戰(zhàn)場"，為進一步完善膿毒癥患者代謝支持提供更多的理論依據(jù)。