位于染色體Xp11.23短臂上的轉(zhuǎn)錄因子增強子3（TFE3）及其蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄因子的小眼轉(zhuǎn)錄家族（MiTF）。它與該家族的另一個成員MiTF有著密切的同源性，MiTF參與黑素細胞的發(fā)育。當細胞處于應(yīng)激和/或饑餓狀態(tài)時，TFE3蛋白易位到細胞核中。TFE3基因與多個不同的伙伴基因融合發(fā)生在幾種腫瘤中，導(dǎo)致TFE3蛋白的核表達。與TFE3基因融合相關(guān)的主要腫瘤有：腎細胞癌、腺泡狀軟組織肉瘤、部分上皮樣血管內(nèi)皮瘤（EHE）、一些血管周圍上皮樣細胞腫瘤和罕見的骨化性纖維黏液樣腫瘤和惡性軟骨樣汗管瘤。TFE3免疫組織化學可用于常規(guī)診斷實踐，上述腫瘤含有導(dǎo)致核染色的TFE3基因融合。此外，還有一些腫瘤缺乏TFE3基因融合，但也顯示細胞核TFE3陽性表達，包括：顆粒細胞瘤、胰腺實性假乳頭狀腫瘤和卵巢硬化性間質(zhì)瘤。TFE3基因?qū)儆谛⊙?轉(zhuǎn)錄家族（MiTF）或轉(zhuǎn)錄因子增強子家族（TFE），其特征為堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）亮氨酸拉鏈二聚基序、反式激活域和DNA結(jié)合所需的共同堿性區(qū)域。MiTF/TFE家族編碼四個基因：MiTF、TFEB、TFE3和TFEC。隨著自噬和溶酶體在癌癥中的作用變得明顯和進化，MiTF/TFE基因家族在這一過程中起著關(guān)鍵作用。在細胞缺氧或饑餓的情況下，這些蛋白質(zhì)從細胞質(zhì)重新定位到細胞核。在正常情況下，MiTF/TFE蛋白受多種途徑調(diào)節(jié)：雷帕霉素C1的機械靶點、絲裂原活化蛋白激酶、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和糖原合成酶激酶3。這些途徑也在MiTF/TFE核定位中發(fā)揮作用。MiTF主要負責黑素細胞的發(fā)育和功能，但TFE3和TFEB都與MiTF有很強的同源性。【與IGHM增強子3結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子】TFE3（有時稱為TFEA）基因位于染色體Xp11.23上，即X染色體短（p）臂第11.23位置。它編碼一個包含bHLH結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基因啟動子中的MUE3型E盒序列。編碼蛋白促進轉(zhuǎn)化生長因子β信號下游基因的表達。TFE3存在于許多組織中，在免疫系統(tǒng)激活（被認為與T細胞抗體反應(yīng)有關(guān)）、過敏性疾病控制、破骨細胞發(fā)育和關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)因子表達的調(diào)節(jié)中起主要作用。TFE3與TFEB關(guān)系密切，兩者都是細胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的一部分，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致它們移位到細胞核。當正常細胞同質(zhì)狀態(tài)存在時，mTOR磷酸化可阻止TFE3/TFEB活化和移位到細胞核中。在細胞應(yīng)激/饑餓條件下，mTOR磷酸化減少，導(dǎo)致其核移位。在細胞核中，它們上調(diào)參與細胞應(yīng)激反應(yīng)的其他重要調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致自噬的啟動、促進溶酶體活性和關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)因子的表達。核TFE3蛋白在一系列腫瘤（一些腫瘤表現(xiàn)出形態(tài)相似/同源性）中經(jīng)免疫組化證實，有或沒有TFE3基因融合。在許多情況下，免疫組化TFE3結(jié)合其他抗體具有診斷價值。Xp11易位腎細胞癌（RCC）是兒童最常見RCC之一，特征是涉及Xp11.2染色體易位/TFE3基因融合，TFE3伙伴基因包括：ASPSCR1（ASPL）、PRCC、NONO、CLTC、SFPQ1、LUC7L3、KHSRP、PARP14、DVL2、RBM10、NEAT1、KAT6A和10號染色體上的未知基因。這些基因融合中的一個潛在陷阱是，如果只進行傳統(tǒng)的TFE3分離FISH分析，它們可能會被遺漏。然而，這些腎細胞癌中的大多數(shù)對TFE3免疫染色呈強核陽性，可作為篩查工具。每一種基因與TFE3融合都能產(chǎn)生一致、獨特的腎細胞癌形態(tài)。NONO-TFE3和SFPQ-TFE3融合：腫瘤細胞核在基底部排列。MED15-TFE3：腫瘤內(nèi)明顯的囊性結(jié)構(gòu)。SFPQ-TFE3：呈雙相形態(tài)，假菊形團形成，玻璃樣變基質(zhì)周圍有成簇的小群細胞。SETD1B和PRCC：主要為乳頭狀結(jié)構(gòu)。ASPSCR1和LUC7L3：主要顯示巢狀/腺泡模式。一個有趣的特征是，這些基因融合在TFE3家族的其他腫瘤中是共享的，盡管形態(tài)和發(fā)生部位各不相同。例如，在一些腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）中發(fā)現(xiàn)了ASPSCR1/ TFE3基因融合。ASPS是一種惡性間葉性腫瘤，具有ASPSCR1-TFE3融合分子特征：（der（17）t（X；17）（p11.2；q25）易位。這導(dǎo)致Xp11.2處的TFE3轉(zhuǎn)錄因子基因與在17q25上的ASPSCR1（也稱為ASPL）融合。如前所述，同樣的基因標記也存在于部分RCC中，該類RCC具有巢狀和假乳頭狀結(jié)構(gòu)，由透亮的上皮樣腫瘤細胞組成。然而，在RCC中似乎多為平衡易位，而在ASPS中是不平衡易位?？紤]到這種分子重疊，在評估轉(zhuǎn)移病灶或含有這種形態(tài)的有限標本時可能會出現(xiàn)困難。絕大多數(shù)ASPS存在TFE3蛋白核陽性表達。血管周上皮樣細胞腫瘤（PEComa）是目前公認的腫瘤群，被認為起源于血管周圍上皮樣細胞，并表現(xiàn)出特征性的免疫表型。黑素細胞和肌源性標記物陽性。在PEComas家族中，血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病均與結(jié)節(jié)性硬化癥1和2基因相關(guān)。在一項詳細研究的軟組織和婦科PEComa， Folpe等人描述了5例免疫組化顯示TFE3陽性的病例。隨后，Righi等人描述了兩例具有核陽性的PEComa。兩個報告均以上皮樣細胞形態(tài)和胞質(zhì)呈顆粒狀嗜酸性為特征。Cho等人重述了這些發(fā)現(xiàn)，并同意這些TFE3陽性PECOMA具有明顯的巢狀或片狀結(jié)構(gòu)，由上皮樣細胞組成，具有豐富的透明或嗜酸性細胞質(zhì)和明顯的細胞邊界。事實上，易位的RCC和ASPS具有這些特征。Tanaka等人建立了PEComa中TFE3核染色的分子基礎(chǔ)，他在乙狀結(jié)腸PEComa中證明了SFPQ/PSF-TFE3基因融合。應(yīng)該注意的是，在腎細胞癌中發(fā)現(xiàn)了這種基因重排。腫瘤由呈腺泡狀或假腺樣排列的上皮樣細胞組成，TFE3呈細胞核陽性表達。鑒于越來越多的證據(jù)顯示PECOMA表達TFE3，Argani等人進行了一項研究，探索PECOMA中的TFE3融合。他們發(fā)現(xiàn)TFE3基因融合只發(fā)生在一小部分PECOMA中，TFE3蛋白的免疫組化表達不一定與TFE3融合相關(guān)。他們將免疫反應(yīng)性的增加歸因于自動免疫組化分析。該研究描述了TFE3融合性PEComa的亞群，其特征為：非腎臟部位，年輕患者，無結(jié)節(jié)性硬化史，腺泡狀排列的上皮樣細胞，肌源性標記物陽性率低，TFE3免疫反應(yīng)強。一項對婦科PEComas的研究證實了這一點，該研究顯示TFE3重排、TFE3蛋白的免疫組織化學表達和透明細胞上皮樣細胞形態(tài)。軟組織的黑色素瘤和透明細胞肉瘤也可能表現(xiàn)出TFE3核陽性表達，這是局灶性的，比PECOMA弱。Antonescu等人描述了一組TFE3陽性上皮樣血管內(nèi)皮瘤（EHE），其特征是比傳統(tǒng)EHE更明顯的血管形成，由具有豐富嗜酸性細胞質(zhì)的上皮樣細胞組成，顯示輕度至中度細胞學非典型。該EHE亞群中TFE3的伙伴基因為YAP1。Flucke等人發(fā)現(xiàn)33例EHE患者中只有2例具有YAP1-TFE3融合，但24例中有21例顯示TFE3蛋白核染色，與TFE3基因融合狀態(tài)無關(guān)。本研究還證實，兩例YAP1- TFE3融合的患者比未融合的患者顯示出更明顯的血管形成。骨化性纖維黏液樣瘤（OFMT）顯示最常涉及PHF1基因的基因融合，盡管其分子分布一直在擴大。PHF1-TFE3融合已經(jīng)在部分OFMT中發(fā)現(xiàn)，并且非常重要，因為它們與侵襲性臨床行為相關(guān)。這些含有PHF1-TFE3融合的OFMT也顯示TFE3核強陽性。一例惡性軟骨樣汗管瘤顯示t（X；6）（p11；p21），導(dǎo)致染色體6p21上的PHF1基因與Xp11上TFE3融合。Argani等人首次在顆粒細胞瘤（GCT）中發(fā)現(xiàn)異常TFE3核染色。Chamberlain等人比較了ASPS和GCT的染色特征。除了100%的ASPS呈TFE3陽性外，91%的GCT也呈陽性。Schoolmeester和Lastra證實了TFE3在GCT中的核染色，并進一步證明這種異常表達無TFE3基因融合。Harrison等人在31例實性假乳頭狀腫瘤（SPN）中的30例中證實了TFE3核陽性，其中90%為中等至強陽性。這些作者也證實了SPN中沒有TFE3基因融合。Jiang等人進行的另一項研究表明，75例SPN中有71例顯示核TFE3中等至強陽性。他們認為TFE3免疫組織化學是一種有用的標記物，有助于區(qū)分SPN與其他胰腺類似腫瘤，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，后者的陽性率較低。9例卵巢硬化性間質(zhì)瘤中有7例呈強陽性，而卵巢黃素化卵泡膜瘤和纖維瘤呈陰性或弱陽性。Argani等人發(fā)現(xiàn)非常罕見的陽性病例（60例中僅3例），陽性強度不一。圖1 TFE3基因及其生理功能的示意圖：MiTF（小眼轉(zhuǎn)錄家族）；mTOR（雷帕霉素的機制靶點）；TFE3（轉(zhuǎn)錄因子增強子3）。圖2這幅合成圖顯示了攜帶TFE3融合的腫瘤，而那些沒有TFE3融合的腫瘤，免疫組化顯示核表達TFE3蛋白。RCC,腎細胞癌；Epithelioid HE,上皮樣血管內(nèi)皮瘤；ASPS,腺泡狀軟組織肉瘤；OFMT,骨化性纖維黏液樣瘤；SPN,實性假乳頭狀腫瘤；ovarian SST,卵巢硬化性間質(zhì)瘤；Granular cell tumour,顆粒細胞瘤；Adrenocortical CA,腎上腺皮質(zhì)癌；PEComa,血管周上皮樣細胞腫瘤；Malignant chondroid syringoma,惡性軟骨樣汗管瘤。（1）Xp11.23上的轉(zhuǎn)錄因子增強子3（TFE3）屬于轉(zhuǎn)錄因子的小眼轉(zhuǎn)錄家族，參與自噬和溶酶體生成。（2）當有細胞應(yīng)激和饑餓時，TFE3蛋白被轉(zhuǎn)移到細胞核。（3）TFE3基因融合在幾種腫瘤中發(fā)現(xiàn)，并與許多伙伴基因發(fā)生融合。（4）出現(xiàn)TFE3融合和TFE3蛋白核表達的腫瘤主要是：腎細胞癌、腺泡狀軟組織肉瘤、部分上皮樣血管內(nèi)皮瘤、部分血管周上皮樣細胞腫瘤和罕見的骨化性纖維黏液樣瘤和惡性軟骨樣汗管瘤。（5）缺乏TFE3融合但顯示有診斷價值的核陽性表達的腫瘤包括：顆粒細胞瘤、胰腺實性假乳頭狀腫瘤和卵巢硬化性間質(zhì)瘤。
[1] Gene of the month: TFE3. J Clin Pathol,2020:1-4. doi: 10.1136/ jclinpath -2020- 206899.
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