溫雅心¹，董玲¹，楊麗¹，劉洋²，于志斌^3*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 102488；

2. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，北京 102488；

3. 中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會，北京 100010

        中醫(yī)藥是我國的傳統(tǒng)瑰寶，其臨床療效已得到廣泛認(rèn)可。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，服藥方法主要是“飲片入藥，臨用煎藥”。湯劑是我國應(yīng)用最早、最廣泛的劑型之一，有2000多年的歷史，能夠體現(xiàn)中醫(yī)處方因人而異、隨證加減的治療特點(diǎn)。金代李杲曾指出：“湯者蕩也，去大病用之”^[1]。然而，隨著社會科技的發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，傳統(tǒng)湯劑因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善、煎煮服用不便、運(yùn)輸和貯存困難等缺點(diǎn)限制了其現(xiàn)代化和國際化發(fā)展。中成藥雖然在一定程度上滿足了現(xiàn)代制劑“三小”（體積小、毒性小、不良反應(yīng)?。?、“五方便”（服用方便、攜帶方便、生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便）的要求，但是不能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治、處方隨證加減及一人一方的特點(diǎn)。傳統(tǒng)中醫(yī)藥特色與中醫(yī)藥國際化、現(xiàn)代化之間的矛盾日益凸顯。長期以來，中醫(yī)藥各界在保留傳統(tǒng)湯劑可隨證加減特色的前提下對其劑型改良進(jìn)行了研究，嘗試了煎藥機(jī)代煎、袋泡劑、小包裝飲片、煮散等多種途徑。中藥配方顆粒是其中受關(guān)注較多、優(yōu)點(diǎn)較突出的改良途徑之一。

        中藥配方顆粒是以中藥飲片為原料，經(jīng)現(xiàn)代工藝提?。ㄋ幔?、濃縮、干燥、制粒制成的可供中醫(yī)臨床調(diào)配使用的顆粒制劑。中藥配方顆粒保留了傳統(tǒng)中醫(yī)藥辨證論治、復(fù)方配伍、隨證加減的優(yōu)勢和特色，同時彌補(bǔ)了傳統(tǒng)中藥湯劑煎煮費(fèi)時、儲存攜帶不便等不足，相比中藥飲片具有更高的附加值，更能體現(xiàn)中藥用藥的現(xiàn)代化、規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，是對傳統(tǒng)中藥的重要創(chuàng)新。

        中藥顆粒劑型最早于20世紀(jì)40年代出現(xiàn)在日本。東亞治療研究所的板倉武在1944年成功開發(fā)出柴胡湯、青龍湯類顆粒劑，日本關(guān)西地區(qū)武田藥品株式會社研究所的渡邊武于同期也制成了漢方藥顆粒劑。1950年，京都圣光園的細(xì)野診療所將漢方顆粒劑應(yīng)用于臨床治療。60年代初，“漢方藥”顆粒研究規(guī)模逐漸擴(kuò)大并轉(zhuǎn)向工業(yè)生產(chǎn)研究。小太郎漢方制藥是日本首家漢方顆粒劑產(chǎn)品銷售機(jī)構(gòu)，于1957年成功開發(fā)了35種漢方顆粒劑并向市場出售。漢方藥顆粒劑最初的研制以復(fù)方顆粒為主，后來也增加了單味顆粒，但使用量較少。此時，臨床上主要使用復(fù)方顆粒，單味顆粒僅在需要加味時配合復(fù)方顆粒使用^[2]。1976年，日本將顆粒劑列入健康保險(xiǎn)用藥范圍并在80年代將漢方藥顆粒列為骨干劑型產(chǎn)品。中國臺灣地區(qū)于80年代開始研究這一類型產(chǎn)品并投入生產(chǎn)，其在當(dāng)?shù)乇环Q為“科學(xué)中藥”并列入醫(yī)保范圍。目前，市場銷售品種大多是《傷寒論》中的經(jīng)典方劑。韓國在90年代初期開始研究中藥顆粒并形成相關(guān)產(chǎn)品，到20世紀(jì)末已發(fā)展出300多種供臨床使用的中藥顆粒^[3]。

        《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）1977年版已收載類似“科學(xué)中藥”的劑型，稱為“沖劑”。這種顆粒劑與中成藥有一定的類似之處，具有使用方便的優(yōu)點(diǎn)，但其缺點(diǎn)同樣明顯，臨床醫(yī)生無法根據(jù)不同病癥靈活加減，不能滿足中醫(yī)辨證論治的“個性化醫(yī)療”需要。1984年，張志偉提出了中藥湯劑改革的設(shè)想：先將中藥飲片分別水煮提取，然后低溫濃縮、干燥，制成規(guī)定量的干顆粒；在配方時，按處方要求，取各單味顆粒混合配伍^[4]。這個設(shè)想即是后來中藥配方顆粒的雛形。在“七五”計(jì)劃（1985—1990年）期間，江西中醫(yī)學(xué)院周異群等完成了101味單味中藥的工藝小試；1987年3月，廣東省中醫(yī)研究所根據(jù)原中華人民共和國衛(wèi)生部要求，進(jìn)行中藥飲片改良研究，其中一個方向就是中藥配方顆粒^[5]。1993年，原國家科學(xué)技術(shù)委員會和國家中醫(yī)藥管理局將中藥配方顆粒列入“星火計(jì)劃”。2001年，《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》頒布，正式將此類中藥定名為“中藥配方顆?！?sup>[6]，規(guī)定國內(nèi)對于配方顆粒的定位基本等同于中藥飲片并按飲片進(jìn)行管理（目前，國內(nèi)按中藥飲片管理但出口時海關(guān)將中藥配方顆粒按照中成藥統(tǒng)計(jì)）。同年，批準(zhǔn)試點(diǎn)單位生產(chǎn)。2003年，《中藥配方顆粒注冊管理辦法（試行）》起草，文件針對中藥配方顆粒使用的現(xiàn)狀及問題，按“以監(jiān)督為中心，監(jiān)、幫、促相結(jié)合”的工作方針，采取了一系列的監(jiān)管措施，對中藥配方顆?？蒲?、生產(chǎn)、臨床應(yīng)用等環(huán)節(jié)進(jìn)行了規(guī)范^[5]。2013年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于嚴(yán)格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點(diǎn)研究管理等有關(guān)事宜的通知》，規(guī)定在國家食品藥品監(jiān)督管理總局及相關(guān)部門根據(jù)試點(diǎn)研究情況，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并出臺相關(guān)規(guī)定之前，各省級食品藥品監(jiān)督管理部門不得以任何名義自行批準(zhǔn)中藥配方顆粒生產(chǎn)^[7]。全國僅有6家企業(yè)可以生產(chǎn)，分別為現(xiàn)在的廣東一方制藥有限公司、江陰天江藥業(yè)有限公司、深圳華潤三九現(xiàn)代中藥有限公司、北京康仁堂藥業(yè)有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司、培力（南寧）藥業(yè)有限公司。目前，這6家企業(yè)占據(jù)了國內(nèi)配方顆粒市場80%以上的市場份額。其中，母公司為中國中藥控股有限公司的江陰天江藥業(yè)有限公司和廣東一方制藥有限公司占據(jù)了40%左右的市場份額，北京康仁堂藥業(yè)有限公司、深圳華潤三九現(xiàn)代中藥有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司也各占據(jù)了13%左右的市場份額。2015年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》，放開單味中藥配方顆粒的試點(diǎn)生產(chǎn)限制，同時要求中藥配方顆粒實(shí)行備案管理。全國已有河北、浙江、四川、安徽、甘肅、河南、湖北、江西、廣東等多個省份批準(zhǔn)60余家相關(guān)企業(yè)在省內(nèi)開展中藥配方顆?？蒲猩a(chǎn)（表1）。2016年，中華人民共和國國務(wù)院將中藥配方顆粒納入經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展規(guī)劃。同年，國家藥典委員會提出建立統(tǒng)一的配方顆粒技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)歷程見表2。根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局等四部委的公告，2021年11月將結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作^[8]，中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)將打開新局面。

2.1 中藥配方顆粒的主要研究方向

2.1.1 質(zhì)量工藝

        目前，中藥配方顆粒的質(zhì)量工藝研究主要是按照國家藥典委員會《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》提出的標(biāo)準(zhǔn)湯劑的要求開展研究。研究者針對中藥飲片及配方顆粒制備的各個環(huán)節(jié)，采用不同的提取、濃縮、干燥及制粒等技術(shù)，對中藥配方顆粒產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素進(jìn)行研究^[15]，多用高效液相色譜法等方法對中藥配方顆粒的有效成分進(jìn)行測定，以衡量質(zhì)量工藝及產(chǎn)品的優(yōu)劣^[16-19]，目的是推動先進(jìn)制藥技術(shù)用于實(shí)際生產(chǎn)、確定最優(yōu)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提高中藥配方顆粒產(chǎn)品質(zhì)量。

2.1.2 成分及藥效

        中藥配方顆粒是傳統(tǒng)中藥飲片的替代品，但傳統(tǒng)中藥飲片是合煎，而中藥配方顆粒則是單提混合（俗稱單煎），兩者在療效上是否等效，是現(xiàn)階段最主要的質(zhì)疑點(diǎn)?；瘜W(xué)成分是藥物發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥配方顆粒在這方面的研究主要集中在指標(biāo)成分定量分析和指紋圖譜對比^[20-22]。盡管成分研究快速高效，但其等效性研究的核心還是臨床療效，這方面研究多采用動物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)等手段，以動物或人體特定的生理指標(biāo)為衡量標(biāo)準(zhǔn)^[23-26]。

2.1.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

        藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是政府決定醫(yī)保、藥物政策以及對藥品定價(jià)進(jìn)行評估和分析的重要研究工具。中藥配方顆粒的市場價(jià)格通常高于中藥飲片價(jià)格，因此有質(zhì)疑者認(rèn)為中藥配方顆粒與飲片相比性價(jià)比不高^[27]。這也是中藥配方顆粒明確納入醫(yī)保體系的阻礙之一。這方面研究主要采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價(jià)方法，從政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者等多角度分析疾病治療的相關(guān)成本，對中藥配方顆粒、飲片及中成藥進(jìn)行客觀科學(xué)評價(jià)，為中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用及推廣提供參考和依據(jù)^[28-29]。

2.2 中藥配方顆粒的市場及生產(chǎn)情況

        2017年，全國中藥配方顆粒市場銷售額達(dá)到125億元。2018年，中藥飲片市場規(guī)模約2200億元，中藥配方顆粒市場規(guī)模約185億元。當(dāng)前，投入臨床使用的中藥配方顆粒已達(dá)700多種。在出口方面，中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會數(shù)據(jù)顯示，近5年中藥配方顆粒在出口量及出口額方面總體平穩(wěn)，其年出口數(shù)量為600~800 t，出口金額在2700萬美元附近波動，中國香港和美國、澳大利亞、新加坡等市場表現(xiàn)較好。雖然，仍有部分人不認(rèn)可中藥配方顆粒，認(rèn)為其不符合配伍理論，但中藥配方顆粒認(rèn)可度日益提高、使用愈發(fā)普遍也是客觀事實(shí)^[30-33]。

        當(dāng)前，多數(shù)醫(yī)院均使用中藥配方顆粒自動化調(diào)配系統(tǒng)。該系統(tǒng)由處方管理信息系統(tǒng)、藥庫、藥瓶、顆粒分裝計(jì)量平臺和自動包裝機(jī)等組成。醫(yī)生可以在電腦端輸入處方，系統(tǒng)自動將這個處方傳到劃價(jià)收費(fèi)系統(tǒng)及中藥調(diào)劑系統(tǒng)中，在調(diào)劑時由機(jī)械自動按照處方將不同種類和劑量的中藥配方顆粒投入調(diào)劑專用盒中并密封，1劑就是2盒，極大程度方便了患者服藥，也提高了醫(yī)院的調(diào)劑效率和準(zhǔn)確度。

        近幾年，以新媒體、電商為代表的新平臺促進(jìn)了中國文化在海外的傳播，也帶動了國際市場對中醫(yī)藥的需求。然而，中醫(yī)藥及其制劑等因文化理念、審批標(biāo)準(zhǔn)、有效性驗(yàn)證等多種因素嚴(yán)重限制了其國際化發(fā)展。在中藥類產(chǎn)品中，中藥配方顆粒不僅能免除復(fù)雜的煎煮過程、方便沖服和儲存，還能滿足中醫(yī)藥臨床配伍及隨證加減的要求。與中成藥產(chǎn)品相比，中藥配方顆粒在出口環(huán)節(jié)可以繞過一些針對藥品的貿(mào)易壁壘，在一些國家不需要完成藥品的注冊評審就能被視為藥品原料進(jìn)入海外市場。因此，中藥配方顆粒在新形勢下很可能成為促進(jìn)中藥國際化的一個突破口。

4.1 國際市場類似產(chǎn)品競爭比較激烈

        日本漢方藥顆粒和中國臺灣“科學(xué)中藥”作為中藥配方顆粒的類似產(chǎn)品都比中藥配方顆粒更早研發(fā)生產(chǎn)和進(jìn)入國際市場，已占據(jù)了一定的市場份額。小太郎漢方制藥是日本首家漢方顆粒劑產(chǎn)品銷售機(jī)構(gòu)，其生產(chǎn)的一些顆粒劑、片劑和散劑等作為醫(yī)療用藥品被厚生省所認(rèn)可^[2]。日本津村株式會社是日本最大的漢方藥制劑企業(yè)，成立于1936年，占據(jù)日本醫(yī)療用漢方制劑85%左右的市場份額，并積極在美國梅奧診所等開展?jié)h方藥臨床試驗(yàn)，與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）協(xié)商，在2010—2012年開展大建中湯不良反應(yīng)發(fā)生頻率調(diào)查^[34]。順天堂藥廠股份有限公司是我國臺灣地區(qū)研發(fā)生產(chǎn)歷史久、規(guī)模大、海外市場發(fā)展最好的“科學(xué)中藥”企業(yè)，有“科學(xué)中藥”復(fù)方196種，于1991年在美國洛杉磯建立工廠。目前，僅該美國工廠1年的“科學(xué)中藥”銷售額就接近1億美元。雖然，漢方藥顆粒和“科學(xué)中藥”目前市場占有率較大，但兩者大多是來源于經(jīng)典方的固定配方，不能隨證加減，無法滿足個性化醫(yī)療應(yīng)用的需求。

4.2 中藥配方顆粒缺乏與世界接軌的國際標(biāo)準(zhǔn)

        自2001年中藥配方顆粒試點(diǎn)政策實(shí)施至今，國內(nèi)未形成能夠引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（2021年11月首批160個中藥配方顆粒國家藥品標(biāo)準(zhǔn)將正式實(shí)施）。這20年間，大型中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)采用各自的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)。以黃連配方顆粒為例，有的企業(yè)規(guī)定黃連配方顆粒中小檗堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥15%，有的企業(yè)規(guī)定小檗堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥7%^[35-36]。各企業(yè)在生產(chǎn)過程中所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)不同，最終導(dǎo)致中藥配方顆粒質(zhì)量差異明顯。2011年4月16日，世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會第二屆第八次理事會與第七次監(jiān)事會上通過了中藥配方顆粒國際標(biāo)準(zhǔn)，制定了300味中藥配方顆粒的國際組織標(biāo)準(zhǔn)。但是，上述標(biāo)準(zhǔn)并沒有實(shí)際應(yīng)用。目前，國際上依然沒有得到廣泛認(rèn)可并實(shí)施的國際標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 企業(yè)開拓海外市場動力不足

        中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會數(shù)據(jù)顯示，全國眾多中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)中，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的6家試點(diǎn)企業(yè)在出口量和出口額方面占據(jù)著65%左右的份額（較2014年的80%有所下降），但其中半數(shù)企業(yè)中藥配方顆粒2019年的海外銷售額占其營業(yè)收入的份額不足1.2%。中藥配方顆粒的本土市場需求量巨大，技術(shù)領(lǐng)先的生產(chǎn)企業(yè)往往在國內(nèi)市場占有率高，可以滿足其經(jīng)營需求，而開拓海外市場需要大量的經(jīng)濟(jì)、技術(shù)及人員投入，受市場準(zhǔn)入難度、國際形勢和貿(mào)易政策影響較大，投入未必能收獲企業(yè)預(yù)期的回報(bào)。

5.1 抓住歷史機(jī)遇，利用政府間交往推進(jìn)中藥國際貿(mào)易

        中醫(yī)藥在海外已經(jīng)不僅僅流行于華人群體，隨著中醫(yī)藥受眾不斷擴(kuò)大，各國可能出現(xiàn)政策解凍。所以，應(yīng)趁熱打鐵，通過政府間交往促進(jìn)中藥國際貿(mào)易通道建設(shè)，打破政策壁壘。

5.2 充分發(fā)揮海外資源平臺作用

        截至2019年底，我國與“一帶一路”沿線國家合作建設(shè)了59個中醫(yī)藥海外示范推廣中心。這些海外示范推廣中心已經(jīng)成為中國以“一帶一路”為核心、分布在全世界的促進(jìn)中醫(yī)藥發(fā)展的重要力量和支撐點(diǎn)。未來，應(yīng)把這些“點(diǎn)”連接起來，“連點(diǎn)成面”，形成中醫(yī)藥在海外發(fā)揮重要作用的資源平臺，以構(gòu)建中藥企業(yè)、中藥產(chǎn)品等“走出去”的陣地和通道。而中藥配方顆粒可以成為這些“點(diǎn)”中發(fā)揮中醫(yī)藥作用的活躍因子，成為“由點(diǎn)成面”的重要力量和有效方式。

5.3 注重與藥品監(jiān)管部門的溝通，幫助監(jiān)管部門建立符合中藥配方顆粒特點(diǎn)和審批國政策的合理化國際審批方案

        美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）等許多監(jiān)管部門都可以為申報(bào)企業(yè)提供早期的討論產(chǎn)品開發(fā)及申報(bào)方式的機(jī)會。醫(yī)療投資企業(yè)Deerfieid和生物技術(shù)工業(yè)集團(tuán)EuropaBio聯(lián)合進(jìn)行的調(diào)查報(bào)告顯示，一部分藥品之所以未能獲批，是因?yàn)闊o法滿足監(jiān)管部門的申報(bào)資料要求。此外，接受過2~3次科學(xué)建議的藥物具有更高的獲批率。中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)可以充分利用這一機(jī)會，注重與藥品監(jiān)管部門的溝通，幫助監(jiān)管部門建立既符合中藥配方顆粒特點(diǎn)又適合當(dāng)?shù)卣叩暮侠砘瘜徟桨?，?zhǔn)確遞交申報(bào)材料，提高申報(bào)成功率。

5.4 發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)作用，爭取國際標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)權(quán)

        中藥配方顆粒的發(fā)展應(yīng)為各生產(chǎn)企業(yè)提高生產(chǎn)工藝水平和產(chǎn)品質(zhì)量創(chuàng)造動力，推進(jìn)整個中藥行業(yè)的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)的完善^[36]。應(yīng)為中藥配方顆粒的生產(chǎn)、銷售和檢驗(yàn)等提供法定依據(jù)^[37-40]，不斷提高標(biāo)準(zhǔn)水平，通過國際會議與對外交流等多種方式增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)國際影響力^[41]，加快與國際藥品標(biāo)準(zhǔn)接軌進(jìn)程，占據(jù)市場主導(dǎo)權(quán)，成為引領(lǐng)式的中藥配方顆粒國際標(biāo)準(zhǔn)。同時，突出中藥配方顆粒能夠隨證加減的優(yōu)勢，最終與類似產(chǎn)品形成標(biāo)準(zhǔn)并行的局面。

        中藥配方顆粒是對傳統(tǒng)湯劑的創(chuàng)新，在體現(xiàn)中醫(yī)藥理論內(nèi)涵的同時，具有易于保存、攜帶及服用方便等優(yōu)點(diǎn)，更易被國際市場接受。但其在走向國際的過程中存在著認(rèn)可度及國際標(biāo)準(zhǔn)等挑戰(zhàn)。我們應(yīng)把握機(jī)遇，深入挖掘中醫(yī)藥寶庫精華，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨(dú)特優(yōu)勢和作用，提升中藥配方顆粒的產(chǎn)品質(zhì)量，完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法律法規(guī)，推動中藥配方顆粒走向世界。